loader

Основен

Причини

Функции на инсулина и неговата стойност за човешкото тяло

Инсулинът е един от най-важните регулаторни хормони за цялото тяло. Какви са основните му функции и какъв е недостатъкът на това вещество? Какви заболявания се появяват поради дисбаланс на инсулина?

Видове панкреатични ензими

Панкреасът синтезира много различни видове биологично активни вещества. Тя се различава от другите компоненти на човешкото тяло, тъй като е способна едновременно да ендокринна и екзокринна секреция. Първият секреторен тип се характеризира с освобождаване на хормони директно в кръвния поток, като вторият тип всички вещества се освобождават в тънките черва.

Екзокринният компонент заема повече от 95% от общия обем на панкреаса. До 3% падат върху островите на панкреаса (те се наричат ​​и островите на Лангерхан), в които се синтезират следните:

инсулин

Това е хормон с протеинова природа. Регулира метаболизма на почти всички нива на живота. Основното му действие е да поддържа баланса на въглехидратите. Това се дължи на повишаването на глюкозния транспорт през клетъчната мембрана на клетката. Инсулиновият рецептор се задейства и специален механизъм, който регулира количеството и интензивността на мембранната протеинова активност. Тези компоненти пренасят глюкозните молекули в клетката и по този начин променят концентрацията си.

Транспортирането на глюкоза чрез инсулин е най-важно за мускулната и мастната тъкан, тъй като те са инсулино зависими. Те съставляват около 75% от клетъчната маса на тялото и изпълняват важни задачи като съхранение и по-нататъшно освобождаване на енергия, движение, дишане и други.

Регулиране на нивото на глюкозата

Ефектът на инсулина върху метаболитните процеси на енергийните и хранителните компоненти е доста сложен. Реализацията на повечето ефекти от него зависи от способността на инсулина да влияе върху активността на определени ензими. Инсулинът е единственият хормон, който регулира нивата на кръвната захар. Това е основната му функция. Произвежда се от:

  • Активиране на работата на ензимите, които поддържат гликолизата (окисляване на глюкозната молекула, за да се получат от нея две молекули на пирогроздена киселина);
  • Потискане на гликогенезата - продуциране на глюкоза и други компоненти в чернодробните клетки;
  • Увеличаване на абсорбцията на захарните молекули;
  • Стимулиране на производството на гликоген - инсулин хормон, който ускорява полимеризацията на глюкозни молекули в мускулната гликоген и чернодробните клетки.

Действието на инсулина се дължи на протеин-рецептор. Това е комплексен мембранен протеин от интегрален тип. Протеинът се конструира от субединици а и b, които се образуват от полипептидна верига. Инсулинът се прикрепя с частица, а когато е свързан, конформацията се променя. В този момент частицата b става активна тирозин-киназа. След това цялата верига от реакции се задейства с активирането на различни ензими.

Учените все още не са проучили напълно процеса на взаимодействие между инсулина и рецептора. Известно е, че в междинен период синтезира диацилглицерол и инозитол трифосфат, които активират протеин киназа В. Тези вещества стимулират включването в мембранни везикули със състав протеин-захар цитоплазмен носител. Поради увеличаването на свободните носители на глюкоза, повече клетки навлизат в клетката.

Както може да се разбере, регулирането на нивото на глюкозата е многоетапен и технически сложен процес. Тя засяга координираната работа на цялото тяло и много други фактори. Хормоналното регулиране е едно от най-важните в това динамично равновесие. Обикновено нивото на захарта трябва да бъде от 2,6 до 8,4 mmol / l кръв. При поддържането на това ниво (в допълнение към хипогликемичните хормони) също участват растежни хормони, глюкагон и адреналин. Те принадлежат към хипергликемичните хормони.

Тези вещества стимулират отделянето на захар от клетъчния запас. Хормоните на стрес и адреналин, включително инхибиране на освобождаването на инсулин в кръвта. Така се запазва оптималният баланс.

Други функции на инсулина

В допълнение към регулирането на глюкозата, инсулинът има редица анаболни и анти-катаболитни ефекти;

  • Подобряване на асимилацията на аминокиселинните съединения в клетките (особено валин и левцин);
  • Катализиране на ДНК репликация и биосинтеза на протеини;
  • Ускоряване на клетъчния транспорт на йони Mg, K, Ph;
  • Катализира производството на мастни киселини и естерификация (в черния дроб и мастната тъкан инсулинови съединения помогне мобилизиране на глюкоза в мазнини или трансформирани в триглицерид).
  • Намаляване на интензивността на липолизата - процес на вкарване на молекули на мастни киселини в кръвта;
  • Потискане на протеиновата хидролиза - дехидратация на протеиновите съединения.

Анаболните ефекти спомагат за ускоряване на създаването и обновяването на определени клетки, тъкани или мускулни структури. Благодарение на тях се поддържа обемът на мускулната маса в човешкото тяло, енергийният баланс се контролира. Антикатаболичният ефект е насочен към инхибиране на протеиновото гниене и излекуването на кръвта. Това също засяга растежа на мускулите и процента на телесните мазнини.

Какво се случва с тялото, ако няма инсулин

Първо - нарушаването на транспорта на глюкозата. При липса на инсулин няма активиране на протеини, които прехвърлят захар. В резултат молекулите на глюкозата остават в кръвта. Има двупосочно отрицателно въздействие върху:

  1. Кръвно състояние. Поради прекомерното количество захар започва да се уплътнява. Вследствие на това могат да се образуват тромби, блокират кръвния поток, полезните вещества и кислородът не попадат във всички структури на тялото. Постенето започва и последващата смърт на клетките и тъканите. Тромбозата може да доведе до такива сериозни заболявания като разширени вени (в различни части на тялото), левкемия и други сериозни патологии. В някои случаи тромбите могат да създадат такова голямо натоварване вътре в съда, което се разкъсва.
  2. Обмен на процеси в клетката. Глюкозата е основният източник на енергия за организма. Ако това не е достатъчно, всички вътреклетъчни процеси започват да се забавят. По този начин клетката започва да се разгражда, не се подновява, не расте. В допълнение, глюкоза вече не се превръща в енергийните доставки в случай на липса на енергия няма да отидат в потреблението на мастна тъкан и мускулите. Едно лице бързо ще отслабне, ще стане слабо и дистрофично.

На второ място, процесите на анаболизъм са нарушени. Аминокиселините в организма ще започнат да се абсорбират по-лошо и поради липсата им няма да има пресконференция за протеинов синтез и ДНК репликация. Иони на различни елементи ще навлязат в клетките в недостатъчни количества, в резултат на което енергийният обмен ще бъде намален. Това е особено лошо за мускулните клетки. Мазнините в тялото ще бъдат слабо разделени, така че човек ще наддаде.

Тези процеси на клетъчното ниво почти незабавно засягат общото състояние на тялото. Човек става по-трудно да изпълнява ежедневни задачи, чувства главоболия и замайване, гадене, може да загуби съзнание. При силна загуба на тегло, той изпитва глад от животински произход.

Инсулиновата недостатъчност може да причини сериозно заболяване.

Какви заболявания причиняват дисбаланс на инсулина

Захарният диабет се счита за най-честата болест, свързана с нарушаване на нивото на инсулина. Тя е разделена на два вида:

  1. Инсулин зависим. Причината е нарушение на панкреаса, той произвежда твърде малко инсулин или изобщо не го произвежда. В тялото започват вече описаните процеси. Пациентите с диабет тип 1 получават инсулинов прием отвън. Това се прави с помощта на специални лекарства, съдържащи инсулин. Те могат да бъдат инсулинови или синтетични. Всички тези средства са представени като инжектируеми разтвори. Най-често инжекциите се поставят в корема, рамото, раменете или предната повърхност на бедрата.
  2. Неинсулинон зависим. Този тип диабет се характеризира с факта, че панкреасът синтезира достатъчно инсулин, докато тъканите са устойчиви на това вещество. Те губят чувствителност към инсулина, в резултат на което пациентът има хронична хипергликемия. В такава ситуация регулирането на нивото на захарта се контролира от храненето. Намалява приема на въглехидрати и взема предвид гликемичния индекс на всички консумирани храни. Пациентът има право да яде храни само с бавни въглехидрати.

Има и други патологии, при които се диагностицира дисбалансът на естествения инсулин:

  • Заболявания на черния дроб (хепатит от всички видове, цироза и други);
  • Синдром на Кушинг (хроничен излишък от хормони, които произвеждат надбъбречната кора);
  • Наднормено тегло (включително различни степени на затлъстяване);
  • Инсулином (тумор, който неволно хвърля допълнителен инсулин в кръвния поток);
  • Миотония (заболяване на нервно-мускулния комплекс, при което настъпват неволни движения и спазми в мускулите);
  • Излишък от хормони на растежа;
  • Инсулинова резистентност;
  • Дисфункция на хипофизната жлеза;
  • Тумори в надбъбречната жлеза (адреналиновата синтеза, регулираща нивото на захарта, е нарушена);
  • Други заболявания на панкреаса (тумори, панкреатит, възпалителни процеси, наследствени заболявания и др.).

Да причини нарушение на концентрацията на инсулин може също да бъде физическо и умствено изтощение. Такива явления се оправдават от факта, че при тези условия тялото отделя много резервни резерви за възстановяване на хомеостазата. Същата причина може да бъде пасивен начин на живот, разнообразие от хронични и инфекциозни заболявания. В напредналите случаи на повреда на инсулин, човешки инсулин шок може да възникне или синдром (хронично предозиране инсулин) Somogyi на.

Терапията на тези патологии има за цел да стабилизира нивото на инсулин. Най-често лекарите предписват лекарства с животни или изкуствен инсулин. Ако патологичното състояние се дължи на прекомерния прием на захар в организма - предписва се специална диета. В някои случаи се предписва хормонална толерантност. Ако пациентът е диагностициран с миома, пациентът се насочва за хирургия и химиотерапия.

заключение

Инсулинът е мултидисциплинарен хормон на пептидната група, която засяга както клетъчните, така и генерализираните процеси. Основната му задача е да регулира баланса на въглехидратите. Той също така контролира енергийния и материален обмен в различните структури на тялото. Неговата липса е изпълнена с нарушение на всички тези процеси.

Дисбалансът на инсулина може да причини появата на захарен диабет и редица други опасни патологии. Някои от тях не отговарят на лечението и остават с човек за цял живот. Силен дефект и излишък на това вещество в някои случаи може да доведе до смъртоносен изход.

Структура и функция на инсулина

1. Биологични функции на инсулина

Инсулинът е хормон полипептид, който играе ключова роля в процесите на интеграция на използването на гориво вещества. Общи характеристики на функцията на инсулин е, че усилва anaboliticheskie и инхибира катаболните процеси в мускул, черен дроб и мастна тъкан. По-специално, инсулин повишава скоростта на синтез на гликоген, мастни киселини, протеини, а също така стимулира гликолиза. Важно е да се стимулира глюкоза проникване, редица други захари и аминокиселини в мускулните клетки и мастната тъкан. Насърчаване на влизане на глюкоза в клетките, хормон намалява неговата концентрация в кръвта (известен като хипогликемичен ефект). Инсулин инхибира катаболните процеси като разграждането на гликоген и неутрални мазнини [1]. Той също така инхибира глюконеогенезата чрез намаляване на ензимната активност на пируват карбоксилаза и фруктоза-1,6-бисфосфатаза. Доказано е, че инсулин също повишава активността на пируват дехидрогеназа, ацетил-СоА карбоксилаза и глицерол фосфат ацетилтрансфераза [2]. Ефектът на инсулин по много начини обратното на действието на адреналин и глюкагон. [1] Най-мощен невротрансмитер, стимулиране на инсулинова секреция В-клетки, ацетилхолин се освобождава от нервните окончания на вагуса. Секрецията инициира свързването на ацетилхолин върху клетките на повърхността или karbamilholina с мускариновите холинергични рецептори, са свързан чрез G-протеини с фосфолипаза С, генериране на fosfatidilinnozit-4,5-бис-фосфат innozit-1,4,5-трифосфат, мобилизира Са2 + от вътреклетъчни басейни и диацилглицерол; последният служи като активатор на протеин киназа С Авторите на [3] също така, че хранителните стимули след метаболитно превръщане косвено предават сигнал б-клетка, драматично увеличаване на чувствителността към Са2 + секреторния апарат и, очевидно свързана с активирането на протеин кинази.

2. Хормони на панкреаса.

Вече бе отбелязано по-горе, че в човешкото тяло инсулинът се синтезира в б-клетките на островите на Лангерханския панкреас. Всъщност панкреасът представлява два различни органа, обединени в една морфологична структура. По-голямата част от клетките на панкреаса изпълняват екзокринната функция, като секретират ензимите и йоните, необходими за храносмилателните процеси в лумена на дванадесетопръстника. Ендокринната част на жлезата се състои от 1 - 2 милиона островчета от Langerhans, които представляват 1-2% от общата маса на панкреаса. Изолетният апарат на панкреаса отделя най-малко четири хормона: инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатичен полипептид. Освен това, всеки тип клетки е отговорен за синтеза на само един тип хормон (виж Таблица 1).

Тези хормони се освобождават в панкреатичната вена, потичаща в порталната вена, което е много важно, тъй като за инсулина и глюкагона основната цел е черният дроб. Основната роля на тези два хормона е да регулират метаболизма на въглехидратите, но също така засягат много други процеси. Първоначално соматостатинът се идентифицира в хипоталамуса като хормон, който потиска секрецията на растежния хормон. Въпреки това, в панкреаса концентрацията му е по-висока, отколкото в хипоталамуса. Този хормон участва и в местното регулиране на секрецията на инсулин и глюкагона. Панкреатичният полипептид оказва влияние върху стомашно-чревната секреция.

3. История на откритието

През 1889, Mehring (Mering) и Minkovskiy (Минковски) чрез отстраняване на панкреаса, получени експериментален диабет при кучета с развитието на глюкозурия, ацетонурия, хипергликемия, увеличаване на слабост и рязко намаляване, води до смъртта на животното. През 1892 Minkovskiy разсаждане собствени кучета панкреаса под кожата, забавяне на развитието на диабет в нея, симптоми, които се появяват бързо след отстраняване на присадката. L.V.Shabad (1889) е лека форма на диабет при кучета след частично отстраняване на панкреаса, последвано от натоварване на животно захар. Също така, поемането на тясна връзка между Лангерхансови острови и диабет изрази де Meyer през 1909 г. и Sharpay-Shaffer през 1917 г., но само през 1921 г. в Торонто Banting (Banting) и най-добър (най-добро) се оказа. Екстрахира се с подкислен етанол панкреатична тъкан новородено теле, са идентифицирани фактор и въвеждане на получената формулировка depankreatizirovannoy (с дистанционно панкреас) кучето с клинични признаци на диабет, постига нормализиране на кръвната си захар. Този фактор, който има мощен хипогликемичен ефект, се нарича инсулин. Скоро беше установено, че инсулинът се съдържа в островчетата на панкреаса на говеда и свине, и е активен при хора. През януари 1922 г. инсулинът се използва за първи път за лечение на пациенти с диабет. Говеждо и свинско инсулин може лесно да се произвежда в големи количества, което е важно условие за успеха на биохимични изследвания. Това инсулин е първият протеин с доказана хормонална активност, първият протеин, получен в кристална форма (Abel, 1926), първият протеин, който е установен аминокиселинната последователност (Sanger и др, 1955), на първия протеин синтезирани чрез химични методи (Du сътр., Zahn, Katsoyanis, 1964). Това инсулин първо беше показано, че молекулата може да бъде синтезирано като голям прекурсор (Steiner и др, 1967). В допълнение, инсулин е първият протеин, произведен за търговски цели, като се използва рекомбинантна ДНК технология. Но въпреки всичко това впечатляващо "първостепенно", механизмът на действие на инсулина на молекулно ниво се изследва по-лошо, отколкото при повечето хормони.

4. Биосинтеза на инсулин

Проинсулин се синтезира в необработените ендоплазмения ретикулум В-клетките на Лангерхансовите островчета на панкреаса под формата на прекурсор - препроинсулин (молекулно тегло 11,500 Da). Лидерната последователност, състояща се от 23 аминокиселинни остатъци в молекулата на прекурсор насочва апарата на Голджи и там се разцепва. Резултатът е проинсулин молекула (молекулно тегло 9000 Da), получаване на конформация, необходима за правилното образуване на дисулфидни мостове. След това се разделят проинсулин към инсулин, С-пептид и две дипептид (катионни двойки локализирани ензим трипсин) и депозирани в секреторни гранули. Освен това, съдържанието на тези гранули се секретира в чернодробната вена. Нормални В-клетки секретират от инсулин, еквимоларно количество на С-пептид, и съгласно публикувани [2, 3] на 2 до 3% проинсулин и техни производни (непълна проинсулин протеолиза продукти). Преди да в периферната кръвоносна система, инсулин и С-пептид влезе в черния дроб, където се разгражда 50% от инсулин, докато С-пептидът не е подложена на стрес.

5. Структура и някои физични и химични свойства на инсулина.

Молекулата на инсулина е полипептид, състоящ се от две вериги (Фигура 1): А и В; инсулиновите вериги са ковалентно свързани чрез две дисулфидни връзки А7-В7 и А20-В19. Също така в молекулата на инсулина има още една дисулфидна връзка в А веригата: A6-A11 [4]. Локализацията на всичките три дисулфидни моста е постоянна, а А и В веригите в повечето видове имат съответно 21 и 30 аминокиселинни остатъка. И в двете вериги аминокиселинните замествания, които не влияят върху биологичната активност на хормона, се намират в много позиции, но най-често срещаните са 8, 9 и 10 замествания на А веригата (виж Таблица 2). От това следва, че този сайт най-вероятно няма критична стойност за биологичната активност на инсулина.

Фиг. 1. Диаграма на дисулфидните връзки в молекулата на инсулина.

От друга страна, някои региони и региони на молекулата са силно запазени. Те включват:

1. позиции на три дисулфидни моста;

2. хидрофобни остатъци в С-крайния регион на В веригата;

3. С- и N-крайни участъци от веригата А. Използването на химически модификации и замяната на отделни аминокиселинни остатъци в тези области спомогнаха да се идентифицира структурата на активния център на инсулина. Хидрофобната част, разположена в С-края на В веригата, също участва в димеризацията на инсулин.

Цинк, чиято концентрация в В-клетките на Лангерхансовите островчета достига високи стойности, образува комплекси с инсулин и проинсулин. Инсулини всички гръбначни образуват димери чрез водородни връзки между пептидни групи В24 и В26 на два мономера остатъци, които при високи концентрации, от своя страна, реорганизират в хексамери, съдържащи два цинкови атома всяка. Наличието на такава силно подредена структура значително улесни изучаването на кристалната структура на инсулина. При физиологични концентрации инсулинът е в мономерна форма.

Когато възстановяването на дисулфидните връзки и тяхното последващо окисление, третичната структура едва възстановява (много нисък добив) [1]. Това се дължи на наличието на прохормон - проинсулин, чиято полипептидна верига включва последователност от 30-35 аминокиселини, отсъстващи при инсулин. Този свързващ пептид (С-пептид от английската връзка - свързване); който се намира между карбоксилния край на В веригата и N-края на А веригата на бъдещия инсулин. Както се очаква, проинсулинът има способността да образува правилно разположени дисулфидни връзки след третиране с редуциращи агенти и последваща реоксидация. След приключване на дисулфидни мостове, които стабилизират молекула проинсулин цяло, специално thipsinopodobnaya протеиназа "отрязва" С-пептид [5]. Точка на действие на протеиназа предварително определена два фактора - пространствената структура и наличието на проинсулин в полипептидна верига на два сигнала - две двойки катионни аминокиселини, разположени в последователността, както следва: В-верига - Arg Arg - C пептид - Lys Arg - А-верига

Трипсин-подобни протеиназа прекурсор се обработва като, намира двойки аминокиселини с катионни странични групи като Arg-Arg и Lys-Arg и разцепва пептидната връзка при С-края на такива двойки. Резултатът ще бъде оформен по протежение на С-пептида с Lys-Arg последователност в С-края и са свързани чрез дисулфидни мостове вериги А и В. Освен това, С-терминал В верига ще бъде два аргининов остатък, който е крайния етап на разцепване за получаване на активната форма на хормона. Този процес изпълнява специализиран metallozavisimaya карбоксипептидаза (например, карбоксипептидаза В) [5].

6. Биомедицинско значение на инсулина.

Инсулинът по много начини може да служи като модел на пептидни хормони. Това е първият от хормоните в тази група се получава в пречистена форма, кристализира и синтезирани чрез химични средства и чрез генно инженерство. Изследването на начините на неговата биосинтеза доведе до създаването на концепцията за пропептиди. Особено важно е, че инсулинът е от голямо значение, тъй като фармакологичен агент, тъй като повече от пет процента от населението в развитите страни страда от инсулинозависим диабет (I тип диабет), както и за един и същ брой хора са предразположени към заболяването.

Както вече беше споменато, на базата на инсулин зависим захарен диабет е инсулин дефицит, свързан или с неговото отсъствие (нарушения в синтеза на прекурсор или пост-транслационни модификации), или резистентност към неговите ефекти (например, инсулин тип А, показана на генетично определени промени в инсулиновия рецептор структура, което води до нарушаване на свързването на хормоналните клетки). Всяка година броят на пациентите, изискващи редовни инжекции на екзогенен инсулин, се увеличава. В тази връзка е необходимо производството на този хормон в достатъчни количества. Следващата статия от тази серия ще бъде посветена на методите за биотехнологично производство на човешки инсулин.

Автор на статията: Войушин К. Йе.

Инсулинът е най-младият хормон

структура

Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини), взаимосвързани чрез дисулфидни мостове. Общо в зрял човешки инсулин има 51 аминокиселини и молекулното му тегло е 5.7 kDa.

синтез

Инсулинът се синтезира в бета-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, в N-терминалния край на който е сигнална последователност от 23 аминокиселини, служи като проводник на цялата молекула в лумена на ендоплазмения ретикулум. Тук крайната последователност се разцепва незабавно и проинсулинът се транспортира до апарата Golgi. На този етап в молекулата присъства проинсулин А верига, В-верига и С-пептид (Eng. на свързване - свързващо вещество). В апарата "Голджи" проинсулинът е опакован в секреторни гранули, заедно с ензимите, необходими за "узряването" на хормона. Тъй като гранулите се придвижват към плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, С-пептидът (31 аминокиселини) се отрязва и се образува крайната молекула инсулин. При завършени гранули инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn2 + йона.

Диаграма на синтеза на инсулин

Регулиране на синтеза и секрецията

Инсулиновата секреция се появява постоянно и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, не е свързан с прием на храна или други влияния. През деня панкреасът секретира около 1/5 от съхранявания инсулин.

Основният стимулатор секрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта над 5,5 mmol / l, максималната секреция достига 17-28 mmol / l. Характеристика на това стимулиране е двуфазовото усилване на инсулиновата секреция:

  • първата фаза продължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
  • втората фаза започва около 15 минути от началото на хипергликемия и продължава през целия период, което води до повишаване на нивото на хормона 15-25 пъти.

Колкото по-дълго остава в кръвта висока концентрация на глюкоза, толкова повече В-клетки се свързват със секрецията на инсулин.

Индуцирането на синтеза на инсулин възниква от момента на проникване на глюкоза в клетката преди транслацията на инсулинова иРНК. Регулира се чрез повишена транскрипция на инсулиновия ген, повишена стабилност на инсулиновата иРНК и повишено предаване на инсулинова иРНК.

Активиране на секрецията на инсулин

1. След проникването на глюкозата в β-клетките (чрез Glut-1 и Glut-2), той се фосфорилира от хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкозата);

2. Освен това, глюкозата е аеробно окислена, докато скоростта на глюкозно окисление е линейно зависима от нейното количество,

3. В резултат на това се произвежда АТР, чието количество директно зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта,

4. Натрупването на АТФ стимулира затварянето на йонните K + -канали, което води до деполяризация на мембраната,

5. Деполяризацията на мембраната води до откриването на потенциално зависими Ca2 + канали и притока на Ca2 + йони в клетката,

6. Входящите Ca 2+ йони активират фосфолипаза С и задействат калциево-фосфолипидния механизъм на сигнализиране с образуването на DAG и инозитол трифосфат (IF3)

7. Появата на IF3 в цитозола отваря Ca2 + канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Ca2 + йони в цитозола,

8. рязко повишаване на концентрацията на Ca2 + йони в клетката води до трансфера на секреторни гранули към плазмената мембрана, тяхното сливане с нея и екзоцитозата на зрелите инсулинови кристали навън,

9. Освен това, кристалите се разпадат, Zn2 + йоните се разделят и молекулите на активния инсулин излизат в кръвния поток.

Схема на вътреклетъчно регулиране на синтеза на инсулин с участието на глюкоза

Описаният механизъм на задвижване може да бъде коригиран в една или друга посока под влияние на редица други фактори като аминокиселини, мастни киселини, GIT хормони и други хормони, регулиране на нервите.

От аминокиселини, хормоналната секреция е най-силно засегната лизин и аргинин. Но самите те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират действието на глюкозата.

Свободни мастни киселини също са фактори, които стимулират отделянето на инсулин, но също и само в присъствието на глюкоза. Когато хипогликемията има противоположния ефект, потискайки експресията на инсулиновия ген.

Логично е положителната чувствителност на секрецията на инсулин към действието на хормоните на стомашно-чревния тракт - инкретините (ентероглюкагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретиновите, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.

Клинично значима и до известна степен опасна е повишената секреция на инсулин при продължителна експозиция растежен хормон, ACTH и глюкокортикоиди, естроген, прогестини. Това увеличава риска от изчерпване на β-клетките, намаляването на синтеза на инсулин и появата на инсулин-зависим захарен диабет. Това може да се наблюдава при употребата на тези хормони в терапията или в патологиите, свързани с тяхната хиперфункция.

Нервната регулация на клетките на панкреаса В включва адренергичните и холинергичната регулиране. Всеки стрес (емоционален и / или физически стрес, хипоксия, хипотермия, травма, изгаряния) увеличава активността на симпатиковата нервна система и потиска секрецията на инсулин поради активирането на а2-адренергичните рецептори. От друга страна стимулацията на β2-адренорецепторите води до повишена секреция.

Също така, освобождаването на инсулин се контролира n.vagus, на свой ред, под контрола на хипоталамуса, чувствителен към концентрацията на кръвна глюкоза.

мишена

Към органите-цели на инсулина могат да се припишат всички тъкани, които имат рецептори към него. Инсулиновите рецептори се намират на почти всички клетки, с изключение на нервните клетки, но на различни числа. Нервните клетки нямат рецептори за инсулин. това просто не прониква в кръвно-мозъчната бариера.

Инсулиновият рецептор е гликопротеин, конструиран от два димера, всеки състоящ се от а- и р-субединици, (а (3)2. Двете субединици се кодират от един ген от 19 хромозома и се формират в резултат на частична протеолиза на един единствен прекурсор. Полуживотът на рецептора е 7-12 часа.

Когато инсулинът се свързва с рецептора, конформацията на рецептора се променя и те се свързват един с друг, образувайки микроагрегати.

Свързването на инсулин с рецептора инициира ензимна каскада от реакции на фосфорилиране. На първо място, автофосфорилиран тирозинови остатъци върху вътреклетъчния домен на самия рецептор. Това активира рецептора и води до фосфорилиране на серинови остатъци върху определен протеин, наречен инсулинов рецепторен субстрат (SIR, или по-често IRS от англичаните. инсулин рецептор субстрат). Има четири типа IRS: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Също така, субстратите на инсулиновия рецептор включват протеини Grb-1 и Shc, които се различават от аминокиселинната последователност на IRS.

Два механизма за осъществяване на ефектите от инсулин

Други събития са разделени на две области:

1. Процеси, свързани с активирането фосфоинозитол 3-киназа - главно контролират метаболитните реакции на белтъчния, въглехидратния и липидния метаболизъм (бърз и много бързо ефекти на инсулина). Това включва процеси, които регулират активността на глюкозните транспортери и абсорбцията на глюкоза.

2. Реакции, свързани с ензимната активност MAP киназа - като цяло, активността на хроматина (бавен и много бавно ефекти на инсулина).

Независимо от това, такова подразделение е условно, тъй като в клетката има ензими, които са чувствителни към активирането на двете каскадни пътища.

Реакции, свързани с активността на фосфатидилинозитол-3-киназа

След активиране, IRS-протеин и редица спомагателни протеини допринесе за осигуряване на мембрана хетеродимерен ензим фосфоинозитол-3-киназа, съдържащ регулиране р85 (името идва от MW 85 Ша протеин) и каталитично р110 подединица. Тази киназа фосфорилира мембрана fosfatidilinozitolfosfaty 3-позиция на фосфатидилинозитол 3,4-бифосфат (PIP2) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3). Смята се, че PIP3 може да действа като мембранна котва за други елементи при действието на инсулин.

Ефектът на фосфатидилинозитол-3-киназата върху фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат

След образуването на тези фосфолипиди, активирането на протеин киназа PDK1 (3-фосфоинозитид зависима протеин киназа-1), които, заедно с ДНК протеин киназа (ДНК-РК, Eng. ДНК-зависима протеин киназа, ДНК-РК) два пъти фосфорилира протеин киназа В (често наричана също АКТ1, инж. RAC-алфа серин / треонин-протеин киназа), който е прикрепен към мембраната благодарение на PIP3.

Фосфорилирането активира протеин киназа В (Akt1), оставя мембраната и се премества в цитоплазмата и ядрото, където фосфорилира редица целеви протеини (повече от 100 броя), които осигуряват допълнително клетъчен отговор:

Фосфоинозитол-3-киназен механизъм на инсулиновото действие
  • по-специално, е действието на протеин киназа В (Akt1) води до движение на глюкозни транспортери глутен-4 върху клетъчната мембрана и поглъщането на глюкоза от адипоцити и миоцити.
  • също така, например, активен протеин киназа В (Akt1) фосфорилира и активира фосфодиестераза (PDE), хидролизата на сАМР до ​​AMP, което води до концентрация на сАМР в целевите клетки е намалена. Тъй като участието на сАМР активирана протеин киназа А, който стимулира TAG-липаза и гликоген фосфорилаза, в резултат на действието на инсулина в адипоцити се потиска липолизата в черния дроб и - спиране гликогенолизата.
Реакции на активиране на фосфодиестераза
  • друг пример е действието на протеин киназа В (AKT) върху киназа гликоген синтаза. Фосфорилирането на тази киназа го инактивира. В резултат на това не е в състояние да действа върху гликоген синтаза, фосфорилира и инактивира. По този начин ефектът от инсулина води до задържане на гликоген синтаза в активната форма и до синтеза на гликоген.

Реакции, свързани с активирането на пътя на MAP киназата

В самото начало на разгръщането на този път се появи друг субстрат на инсулиновия рецептор - протеин Shc (Eng. Src (съдържащ хомоложност 2 домен) трансформиращ протеин 1), който се свързва с активиран (автофосфорилиран) инсулинов рецептор. След това, Shc-протеин взаимодейства с Grb-протеин (Eng. рецептор, свързан с рецептор на растежен фактор) и го принуждава да се присъедини към рецептора.

Също така в мембраната постоянно присъства протеин Ras, който е в тихо състояние, свързано с GDF. Близо до Ras-протеина са "спомагателни" протеини - GEF (английски). GTF обменен фактор) и SOS (инж. син на седемдесет) и протеин GAP (Eng. GTPase активиращ фактор).

Образуването на комплекс Shc-GRB протеини активира група GEF-SOS-GAP и води до заместването на БВП за GTP към Ras протеин състав, което води до неговото активиране (комплекс Ras-GTP) и трансфер на протеин киназа Raf-1 сигнала.

Когато се активира Raf-1 протеин киназа настъпва връзката с плазмената мембрана, фосфорилирането от кинази, допълнителни остатъци на тирозин, серин и треонин, както и едновременно взаимодействие с инсулиновия рецептор.

Освен това активираните Raf-1 фосфорилати (активират) МАРК-K - MAPK протеин киназа (Eng. митоген-активирана протеин киназа, също наричан MEK, английски. MAPK / ERK киназа), което от своя страна фосфорилира MAPK ензима (MAP киназа, или по друг начин ERK, Инж. извънклетъчна сигнално-регулирана киназа).

1. След активирането на MAP киназата директно или чрез допълнителни кинази фосфорилират протеини цитоплазма, промяна на дейността им, например:

  • активирането на фосфолипаза А2 води до разцепване от фосфолипиди на арахидоновата киселина, което допълнително се превръща в ейкозаноиди,
  • активирането на рибозомалната киназа води до процес на протеинов превод,
  • активирането на протеиновите фосфатази води до дефосфорилиране на много ензими.

2. Мащабът на последствията е предаването на инсулинов сигнал в сърцевината. MAP киназа самостоятелно фосфорилира и това активира редица транскрипционни фактори, осигуряващи четенето на определени гени, важни за разделянето, диференциацията и други клетъчни отговори.

MAP-зависим начин на реализация на инсулиновите ефекти

Един от протеините, свързани с този механизъм, е CREB транскрипционният фактор (Eng. сАМР отговор елемент-свързващ протеин). В неактивното състояние факторът се дефосфорилира и не влияе на транскрипцията. Под действието на активиращите сигнали, факторът се свързва с определени CRE-ДНК секвенции (Eng. елементи на реакцията cAMP), укрепване или отслабване на четенето на информация от ДНК и неговото прилагане. В допълнение към пътя на МАР-киназата, факторът е чувствителен към сигналните пътища, свързани с протеин киназа А и калциев калмодулин.

Скоростта на ефектите от инсулиновото действие

Биологичните ефекти на инсулина се разделят на скоростта на развитие:

Много бързи ефекти (секунди)

Тези ефекти са свързани с промени в трансмембранния транспорт:

1. Активиране на Na + / K + -ATPase, което води до продукцията на йони и влизане Na + йони в клетката К +, което води до хиперполяризация на мембраните на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцити).

2. Активиране на Na + / H + топлообменника върху цитоплазмената мембрана на много клетки и освобождаването на Н + йони от клетката в замяна на Na + йони. Такъв ефект има значение в патогенезата на артериалната хипертония при захарен диабет тип 2.

3. Депресията на мембранната Ca2 + -ATPase води до забавяне на Ca2 + йоните в цитозола на клетката.

4. Освобождаването на GluT-4 глюкозни транспортери върху мембраната на миоцитите и адипоцитите и 20-50-кратно увеличение на обема на глюкозния транспорт в клетката.

Бързи ефекти (минути)

Бързите ефекти се състоят от промени в скоростта на фосфорилиране и дефосфорилиране на метаболитните ензими и регулаторните протеини. В резултат на това активността се увеличава

  • гликоген синтаза (съхранение на гликоген),
  • глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • пируват дехидрогеназа (получаване на ацетил-ScaA),
  • HMG-ScoA редуктаза (синтез на холестерол),
  • ацетил-Sca-карбоксилаза (синтеза на мастни киселини),
  • Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозен фосфат),
  • фосфодиестераза (спиране на ефектите мобилизиране на хормони адреналин, глюкагон и др.).

Бавни ефекти (минути-часа)

Бавните ефекти се състоят в промяна на скоростта на транскрипция на протеиновите гени, отговорни за метаболизма, за растежа и разделянето на клетките, например:

1. Индукция на ензимен синтез

  • глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • АТР-цитрат-лиаза, ацетил-SCoA-карбоксилаза, синтеза на мастни киселини, цитозоличен малат дехидрогеназа (синтеза на мастни киселини)
  • Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозен фосфат),

2. Потискане на mRNA синтезата, например, за РЕР-карбоксикиназа (глюконеогенеза).

3. Повишава сериновото фосфорилиране на рибозомния протеин S6, който поддържа транслационните процеси.

Много бавни ефекти (часове / ден)

Много бавните ефекти реализират митогенезата и клетъчното мултиплициране. Например, тези ефекти включват

1. Увеличаване на чернодробната синтеза на соматомедин, в зависимост от хормона на растежа.

2. Увеличаване на растежа и разпространението на клетките в синхрон със соматомедин.

3. Преход на клетката от G1 фазата към S-фазата на клетъчния цикъл.

патология

хипофункция

Инсулин-зависим и неинсулино-зависим захарен диабет. За диагностицирането на тези патологии клиниката активно използва стрес тестове и определя концентрацията на инсулин и С-пептид.

инсулин

Инсулин (от латински остров - остров) - хормон с пептидна природа, се образува в бета клетките на островите на Лангерханс панкреас. Има многофункционално влияние върху обмена в почти всички тъкани. Основният ефект на инсулина е да се намали концентрацията на глюкоза в кръвта. За първи път е изолиран от канадските учени Ф. Бънтинг и С. Найт (1921-22 г.).

Молекулата на инсулина се формира от две полипептидни вериги, съдържащи 51 аминокиселинни остатъка: А веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъка, В-веригата се образува от 30 аминокиселинни остатъка. Полипептидните вериги са свързани чрез два дисулфидни моста през цистеинови остатъци, третата дисулфидна връзка е разположена в А веригата.

Основната структура на инсулина в различни биологични видове се различава до известна степен, както и важността му при регулирането на въглехидратния метаболизъм. Най-подобен на човешкия инсулин е свински, който се различава от това от само един аминокиселинен остатък 30 позиция свински инсулин В-верига е аланин, както и в човешки инсулин - треонин; Говеждият инсулин има три аминокиселинни остатъка.

Биосинтезата на инсулина включва образуването на два неактивни предшественика, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователната протеолиза се превръщат в активен хормон. Биосинтезата на препроинсулин започва с образуването на сигнален пептид върху полирибозомите, свързани с ER. Сигналният пептид прониква в ER лумена и насочва влизането в лумена на ER на нарастващата полипептидна верига. След края на синтеза на препроинсулин сигналният пептид, който включва 24 аминокиселинни остатъка, се отделя (Фигура 11-24).

Проинсулин (86 аминокиселинни остатъци) влиза апарата на Голджи, когато действието на специфични протеази разцепват в няколко места, за да се образува инсулин (51 аминокиселинни остатъци) и С-пептид, състоящ се от 31 аминокиселинни остатъци.

Инсулинът и С-пептидът в еквимоларни количества са включени в секреторните гранули. В гранулите инсулинът се комбинира с цинк, образувайки димери и хексамери. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана, а инсулинът и С-пептидът се секретират в извънклетъчния флуид в резултат на екзоцитоза. След секретиране в кръвта, инсулиновите олигомери се разлагат. Т1 / 2 инсулин в кръвната плазма е 3-10 минути, С-пептид - около 30 минути.

Биологична роля- Инсулин драстично увеличава пропускливостта на стените на мускулните и мастните клетки за глюкозата. Т. За. Всички глюкоза процеси асимилация възникнат в клетките, и инсулин насърчава глюкоза ги транспортират, то предоставя използване на глюкоза от тялото, синтезата на гликоген (въглехидрати резерв) и натрупването му в мускулните влакна. Чрез увеличаване приема на глюкоза в клетките на мастната тъкан, инсулинът стимулира образуването на мазнини в организма. В допълнение, инсулин стимулира и протеинов синтез в клетката, увеличавайки пропускливостта на клетъчните стени за аминокиселини.

хипергликемия - Повишена кръвна захар.

В състояние на хипергликемия, приемането на глюкоза се увеличава както в черния дроб, така и в периферните тъкани. Щом нивото на глюкозата се повиши, панкреасът започва да произвежда инсулин.

хипогликемия - патологично състояние, характеризиращо се с намаляване на нивото на глюкозата в периферната кръв под нормата (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. инсулином - доброкачествен тумор от бета клетките на панкреаса, който произвежда прекомерно количество инсулин. Клиничната картина се характеризира с случайни хипогликемични състояния.

Диаграма на биосинтезата на инсулина в β-клетките на островите Лангерхан. ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигналния пептид; 4 - транспортиране на проинсулин до апарата Golgi; 5 - трансформиране на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.

Структура на човешкия инсулин. A. Първична структура на инсулин. Б. Модел на третичната структура на инсулин (мономер): 1-А-верига; 2 - В-верига; 3-рецепторно свързващо място

Глюкагон е хормонът на алфа клетките на островчетата на панкреаса на Лангерхан. Чрез химическата структура глюкагонът е пептиден хормон.

Глюкагоновата молекула се състои от 29 аминокиселини и има молекулно тегло 3485 далтона. Глюкагон е открит през 1923 г. от Кимбъл и Мерлин.

Основното място за синтез на глюкагон е а-клетките на островния апарат на панкреаса. Въпреки това, доста големи количества от този хормон могат да бъдат произведени на други места в стомашно-чревния тракт.

Глюкагон се синтезира под формата на голям прекурсор - проглюкагон (молекулно тегло около 9000). Били са открити и по-големи молекули, но не е ясно дали те са прекурсори на глюкагон или тясно свързани пептиди. Само 30-40% от имунореактивния "глюкагон" в плазмата отчита дела на глюкагон на панкреаса. Останалите са по-големи молекули, лишени от биологична активност.

В плазмата глюкагонът е в свободна форма. Тъй като не се свързва с транспортен протеин, полуживотът на глюкагон е малък (около 5 минути).

Инактивирането на този хормон се осъществява в черния дроб под действието на ензим, който, като разцепва връзката между Ser-2 и Gln-3, отстранява две аминокиселини от N-края. Черният дроб е първата бариера пред секретирания глюкагон и тъй като той бързо инактивира този хормон, съдържанието му в кръвта на порталната вена е много по-високо, отколкото в периферната кръв.

Глюкагон практически няма ефект върху гликоген на скелетните мускули, очевидно поради почти пълното отсъствие на глюкагонови рецептори в тях. Глюкагон причинява увеличаване на инсулиновата секреция от здрави р-клетки на панкреаса и инхибиране на инсулиназна активност. Това очевидно е един от физиологичните механизми за противодействие на хипергликемията, причинена от глюкагон.

Глюкагон проявява силна инотропен и хронотропен ефект върху миокарда поради повишено образуване на сАМР (т.е., има ефект, подобен на ефекта на бета-адренергични рецепторни агонисти, но без участието на β-адренергични система в реализацията на този ефект). Резултатът е повишаване на кръвното налягане, повишаване на сърдечната честота и сила.

При високи концентрации глюкагонът предизвиква силен спазмолитичен ефект, отпускане на гладките мускули на вътрешните органи, особено на червата, които не са медиирани от аденилат циклазата.

Глюкагон участва в изпълнението на реакциите на "борба или бягство", увеличаване на наличието на енергийни субстрати (например глюкоза, свободни мастни киселини, кето киселина) до скелетните мускули и увеличаването на притока на кръв към скелетните мускули, дължащи се на укрепването на сърцето. Освен това, глюкагон подобрява катехоламин секреция от надбъбречната медула тъкан и увеличава чувствителността към катехоламини

Глюкагонът е хормонът на панкреаса. Действието му е противоположно на това на инсулина. При захарен диабет взаимодействието на инсулин и глюкагон се проявява във факта, че недостатъчното производство на инсулин е придружено от повишено производство на глюкагон. Това е повишеното ниво на хормона глюкагон в кръвта, което е причина за повишаването на нивото на глюкозата (хипергликемия). Механизмът на действие на глюкагон се вижда ясно при лечението на инсулин-зависим захарен диабет (т.е. инсулинов дефицит). В случай на недостатъчно производство на инсулин от панкреаса развива хипергликемия (високо ниво на кръвната захар в кръвта) и метаболитна ацидоза (увеличаване на киселинността на организма), които могат да бъдат предотвратени чрез намаляване на нивото на глюкагон в кръвта. За да направите това, задайте соматостатин (хормон на панкреаса), който потиска производството и освобождаването в кръвта на глюкагон. След това, дори при пълна липса на инсулин, нивото на кръвната захар не е много по-високо от нормалното.

Значително увеличение на съдържанието на хормона глюкагон в кръвта е знак на глюкагон (тумор на надбъбречната жлеза). С глюкагон излишъкът от глюкагон допринася за повишаване нивата на кръвната захар и развитието на захарен диабет.

Първичната структура на молекулата на глюкагон следното: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp- Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-СООН

Анатомия на човешкия инсулин - Информация:

Инсулин -

инсулин (от латинската острова - остров) - хормон с пептидна природа, се образува в бета клетки на островчетата на Лангерханс панкреас. Има многофункционално влияние върху обмена в почти всички тъкани. Основният ефект на инсулина е да се намали концентрацията на глюкоза в кръвта.

Инсулинът увеличава пропускливостта на плазмените мембрани за глюкоза, активира ключовите гликолизни ензими, стимулира образуването на гликоген в черния дроб и мускулите и подобрява синтеза на мазнини и протеини. В допълнение, инсулинът потиска активността на ензимите, които разграждат гликоген и мазнини. Това означава, че освен анаболното действие, инсулинът има и анти-катаболитен ефект. Нарушаването на секрецията на инсулин поради унищожаването на бета клетки - абсолютен инсулинов дефицит - е ключово звено в патогенезата на захарен диабет тип 1. Нарушаването на действието на инсулин върху тъканите - относителна инсулинова недостатъчност - има важно място в развитието на диабет от 2-ри вид.

Структура на инсулина

Молекулата на инсулина се формира от две полипептидни вериги, съдържащи 51 аминокиселинни остатъка: А веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъка, В-веригата се образува от 30 аминокиселинни остатъка. Полипептидните вериги са свързани чрез два дисулфидни моста през цистеинови остатъци, третата дисулфидна връзка е разположена в А веригата. Основната структура на инсулина в различни биологични видове се различава до известна степен, както и важността му при регулирането на въглехидратния метаболизъм. Най-подобен на човешкия инсулин е свински, който се различава от това от само един аминокиселинен остатък 30 позиция свински инсулин В-верига е аланин, както и в човешки инсулин - треонин; Говеждият инсулин има три аминокиселинни остатъка.

Откриване и изследване на инсулин

През 1869 г. в Берлин, 22-годишният студент по медицина Пол Лангерханс ученето с помощта на нов микроскоп, структурата на панкреаса, наречен внимание на неизвестен досега клетка, сформиране на групи, които са равномерно разпределени в цялата жлеза. Целта на тези "малки купчини от клетки", по-късно известни като "Лангерхансовите острови", че не е ясно, но по-късно Eduad Lagus показа, че те образуват една тайна, която играе важна роля в регулирането на храносмилането.

През 1889 германски физиолог Oskar Минковски (Оскар Минковски), за да покаже, че стойността на панкреаса в храносмилането измисли експеримент, която е направила отстраняване на простатата в здраво куче. Няколко дни след началото на експеримента, асистентът на Минковски, който гледах на лабораторните животни, обърна внимание на големия брой мухи, че лети в урината на експериментални кучета. След като изследва урината, той установи, че кучето с урина отделя захар. Това беше първото наблюдение, което позволи да се свърже работата на панкреаса и захарния диабет.

През 1901, следващата важна стъпка, Eugene Опи (Eugene Опи) е направено ясно показа, че "Захарен диабет... е причинено от разрушаването на панкреатични острови, и се наблюдава само когато телето е частично или напълно унищожени." Връзката между диабет и рак на панкреаса е известно и преди това, но преди това не беше ясно, че диабетът е свързан с островите. През следващите две десетилетия бяха направени няколко опита за идентифициране на тайландската тайна като потенциално лекарство.

През 1906 г. Георг Лудвиг Zuelzer постига известен успех в намаляването на нивото на глюкоза в кръвта на опитни кучета с панкреаса екстракт, но не можеше да продължи работата си. E.L. Скот между 1911 и 1912 университета в Чикаго използва воден екстракт от панкреаса и отбеляза, че "лек спад в глюкозурия", но той не можеше да убеди шефа си за значението на изследванията си, и тези експерименти скоро са прекратени. Същият ефект се демонстрира и Израел Kleiner в университета Рокфелер през 1919 г., но работата му беше прекъснато от Първата световна война, и той не успя да го завърши. След подобни работа и опит във Франция през 1921 г. и публикуван професор по физиология в румънското училище по медицина Никола Paulesko и мнозина, включително и в Румъния, се счита от своя откривател на инсулина. Обаче практическата изолация на инсулина принадлежи на група учени от Университета в Торонто.

През октомври 1920 г. Фредерик Бантинг прочетете в произведенията на Минковски, че ако кучета пречат на отделянето на храносмилателни сокове от панкреаса, клетки жлеза скоро да умрат, и островите остават живи и диабет не се развива в животни. Този интересен факт го накара да мисли за възможността от освобождаване на неизвестен фактор от жлезата, което допринася за намаляване на кръвната захар. От неговите бележки: "Perekazyat куче на панкреаса. Оставете кучето, докато ацените бъдат унищожени и остават само островите. Опитайте се да се изолира вътрешна секреция и акт на глюкозурия... "Торонто Бантинг, аз се срещна с Джордж. Маклауд (J. Маклауд), и му даде своите виждания с надеждата да получат неговата подкрепа и да се получи необходимото оборудване за работа. Идеята за Bunting за пръв път изглеждаше на професора абсурдна и дори смешна. Но младият учен все още успя да убеди Макълдад да подкрепи проекта.

И през лятото на 1921 г. той е предоставил овесарка и университетски лаборант, 22-годишният Чарлз Бест и му даде 10 кучета. Техният метод се състои във факта, че около отделителната канал на панкреаса се затяга лигатура, предотвратяване освобождаването на рак на панкреаса сок, а няколко седмици по-късно, когато екзокринните клетки са били убити са били все още жив хиляда острова, от които те са били в състояние да се идентифицират с протеин, който значително намалява нивото на захар в кръвта на кучета с далечен панкреас. Първо се наричаше "ayletin". След завръщането си от Европа, MacLeod оценена стойност на всичко направено от подчинените си да работят, но за да бъде напълно сигурни в ефективността на метода, професорът попита отново ремонтирам самия експеримент работа. И след няколко седмици беше ясно, че и вторият опит беше успешен. Въпреки това, изолиране и пречистване "ayletina" от панкреатичните жлези на кучета е изключително трудоемко и отнема много време работа. Бантинг реши да се опита и да се използва като източник на плода панкреаса едрия рогат добитък, които все още не е произвела храносмилателни ензими, но се синтезира достатъчно инсулин. Това значително улесни работата.

След решаването на проблема с източника на инсулин, следващата важна задача беше пречистването на протеина. За да го реши през декември 1921 г., Маклауд привлякъл блестящ биохимик Джеймс Колип, който в крайна сметка успял да развие ефективен метод за почистване на инсулин. И на 11 януари 1922 г., след много успешни тестове с кучета, страдащи от диабет, 14-годишният Леонард Томпсън направи първото инжектиране на инсулин в историята. Въпреки това, първият опит с използването на инсулин бе неуспешен. Екстрактът е недостатъчно пречистен и това води до развитие на алергия, така че инсулиновите инжекции са прекратени. През следващите 12 дни Колип работи усилено в лабораторията, за да подобри екстракта. На 23 януари Леонард получава втора доза инсулин. Този път успехът беше пълен, не само че нямаше очевидни странични ефекти, но пациентът също спря да прогресира диабет. След това, обаче, Banting and Best не работи добре с Collip и скоро се раздели с него. Необходими са големи количества чист инсулин. И преди да бъде намерен ефективен метод за бързо индустриално производство на инсулин, беше извършена много работа. Важна роля в това играе познаването на Bunting с Eli Lilly, бъдещия основател на най-голямата фармакологична компания. За това революционно откритие, през 1923 г. MacLeod and Bunting получават Нобеловата награда за физиология и медицина. Овесарка е първият силно възмутен, че неговият помощник-добър не е била представена за възлагане заедно с него, и най-напред дори демонстративно отказва парите, но след това все пак се съгласи да приеме наградата, а от своя страна официално сподели с най-добрите. Също така, MacLeod направи, като сподели своята награда с Collip. Патент за инсулин беше продаден на университета в Торонто за един долар и скоро производството на инсулин започна в промишлен мащаб.

Заслугата за определяне на точната последователност на аминокиселините, образуващи молекулата на инсулина (така наречената първична структура) принадлежи на британския молекулярен биолог Фредерик Сенгер. Инсулинът стана първият протеин, за който първоначалната структура беше напълно определена. За работата, извършена през 1958 г., той получава наградата Нобелова награда по химия. И след почти 40 години, Дороти Кроуфот Ходжкин, използвайки метода на рентгеновата дифракция, определя пространствената структура на молекулата на инсулина. Нейните творби получават и Нобелова награда.

Обучение и секреция на инсулин Основният стимул за синтеза и изолирането на инсулина е повишаването на концентрацията на глюкоза в кръвта.

Синтез на инсулин в клетка Синтезът и изолирането на инсулин е сложен процес, включващ няколко етапа. Първоначално се образува неактивен предшественик на хормона, който след редица химични трансформации по време на съзряването се превръща в активна форма. Генът, кодиращ първичната структура на инсулиновия прекурсор, се локализира в късата рамо на хромозомата 11. На рибозомите на необработения ендоплазмен ретикулум се синтезира пептиден прекурсор. препроинсулин. Това е полипептидна верига, изградена от 110 аминокиселинни остатъци и включва последователно разположени: L-пептид, В-пептид, С-пептид и А-пептид. Почти веднага след синтез в EPR на тази молекула се разцепва от сигнална (L) пептид - последователност от 24 аминокиселини, които са необходими за възпроизвеждане на синтезираната молекула през хидрофобна липидна мембрана EPR. Проинсулин се образува, който се транспортира до комплекса Golgi, след което в резервоарите се получава така нареченото зреене на инсулин. Насищането е най-дългият стадий на образуване на инсулин. В процеса на съзряване на проинсулин молекули, използвайки специфични ендопептидази нарязани С-пептид - фрагмент от 31 аминокиселини, свързване на В-веригата и А-верига. Това означава, че проинсулиновата молекула е разделена на инсулин и биологично инертен пептиден остатък. В секреторните гранули, инсулинът, свързващ се с цинкови йони, образува кристални хексамерични агрегати.

Секреция на инсулин Бета-клетките на островите на Langerhans са чувствителни към промените в нивото на глюкозата в кръвта; освобождаването на инсулин в отговор на повишаване на концентрацията на глюкоза се осъществява чрез следния механизъм:

  • Глюкозата се транспортира свободно до бета клетки със специален протеин на носител GluT2
  • В клетката глюкозата преминава гликолиза и след това се окислява в респираторния цикъл с образуването на АТР; интензитетът на синтеза на АТР зависи от нивото на глюкозата в кръвта.
  • АТР регулира затварянето на йонните калиеви канали, което води до деполяризация на мембраната.
  • Деполяризацията причинява отварянето на зависими от потенциалните калциеви канали, което води до поток от калций в клетката.
  • Повишени нива на калций в клетката активира фосфолипаза С, която разцепва един от фосфолипидите мембранните - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат - в инозитол-1,4,5-трифосфат и diatsilglitserat.
  • Инозитол трифосфатът се свързва с протеините на рецептора на EPR. Това води до освобождаване на свързан вътреклетъчен калций и рязко повишаване на концентрацията му.
  • Значително повишаване на концентрацията на калциеви йони в клетката води до освобождаването на предварително синтезиран инсулин, съхраняван в секреторни гранули. В зрелите секреторни гранули, в допълнение към инсулина и С-пептида, има цинкови йони и малки количества проинсулин и междинни форми. Изолирането на инсулин от клетката се осъществява чрез екзоцитоза - зрелите секреторни гранули подхождат и се сливат с плазмената мембрана и съдържанието на гранулата се изтласква от клетката. Промяната във физичните свойства на средата води до отделяне на цинка и разпадане на кристалния неактивен инсулин в отделни молекули, които имат биологична активност.

Регулиране на образованието и секрецията на инсулин

Основният стимулант за освобождаване на инсулин е повишаването на нивото на глюкозата в кръвта. В допълнение, образуването на инсулин и неговото освобождаване се стимулира по време на хранене, не само глюкоза или въглехидрати. Инсулин секреция амплифициране аминокиселини, особено левцин и аргинин, някои хормони gastroenteropankreaticheskoy система: холецистокинин, GIP, GLP-1, както и хормони, такива като глюкагон, АСТН, растежен хормон, естрогени и други, сулфонилуреи.. Също така увеличава секрецията на инсулин се повиши нивото на калий или калций, свободни мастни киселини в кръвната плазма. Намаляване на секрецията на инсулин под влияние на соматостатина. Бета клетките също са засегнати от автономната нервна система.

  • Парсимпастичната част (холинергичните окончания на вулгарния нерв) стимулира секрецията на инсулин
  • Симпатиковата част (активиране на α2-адренорецепторите) потиска секрецията на инсулин. А синтезата на инсулин отново се стимулира от глюкозни и холинергични нервни сигнали.

Действието на инсулина

По един или друг начин инсулинът засяга всички видове метаболизъм в тялото. На първо място, действието на инсулина засяга точно метаболизма на въглехидратите. Основният ефект на инсулина върху метаболизма на въглехидратите е свързан с повишен глюкозен транспорт чрез клетъчните мембрани. Активирането на инсулиновия рецептор води вътреклетъчния механизъм, който директно се отразява на потока на глюкоза в клетката чрез регулиране на броя и функционирането на мембранни протеини, носещи глюкоза в клетката. Най-лошите ефекти на инсулин зависим глюкозен транспорт в двата вида тъкани: мускул (миоцити) и мастната тъкан (адипоцити) - това е така наречената инсулин-зависими тъкани. Чрез събирането на почти 2/3 от цялата клетъчна маса на човешкото тяло те изпълняват важни функции в тялото като движение, дишане, циркулация и т.н., съхраняват енергията, освободена от храната.

Механизъм на действие на инсулин

Подобно на другите хормони, инсулинът упражнява своето действие чрез рецепторния протеин. Инсулиновият рецептор е сложен интегрален протеин на клетъчната мембрана, изграден от две субединици (а и b), всяка от които е образувана от две полипептидни вериги. Инсулинът с висока специфичност се свързва и се разпознава от а-субединицата на рецептора, която при добавянето на хормона променя своята конформация. Това води до тирозин киназна активност на субединица б, който задейства разклонени верижни реакции чрез активиране на ензими, които започва с samofosforilirovaniya рецептор.

Целият комплекс биохимични ефекти на инсулин рецептор взаимодействие преди края не е съвсем ясен, но е известно, че при междинен етап на образуването на вторични посредници: диацилглицероли и инозитол трифосфат, един от ефектите, които е активирането на ензима - протеин киназа С, с фосфорилизиращ (и активиращ) ефект, който върху ензимите и свързаните с тях промени в интрацелуларния метаболизъм. Амплификация на глюкоза влизане в клетката, свързани с активиране на действие на инсулина медиатори за включване в цитоплазмени клетъчна мембранни капсули, съдържащи глюкоза транспортер протеин GLUT 4. инсулин-рецепторен комплекс формация след потопен в цитозола и след това се разгражда в лизозомите. Освен това претърпява разграждане само остатък инсулин рецептор освобождава и се транспортира обратно към мембраната и отново вградени в него.

Физиологични ефекти на инсулина Инсулинът упражнява сложно и многостранно действие върху метаболизма и енергията. Много от ефектите на инсулина се реализират чрез способността му да въздейства върху активността на редица ензими. Инсулинът е единственият хормон, който намалява кръвната глюкоза и се реализира чрез:

  • повишена абсорбция на глюкоза и други вещества от клетките;
  • активиране на ключови гликолизни ензими;
  • увеличаване на интензивността на гликогенния синтез - инсулинът повишава съхранението на глюкозата от клетките на черния дроб и мускулите чрез полимеризиране в гликоген;
  • намаляване на интензитета на глюконеогенезата - образуването на глюкоза от различните вещества в черния дроб намалява

Анаболни ефекти на инсулина

  • усилва абсорбцията на клетките от аминокиселини (особено левцин и валин);
  • укрепва транспортирането в клетка от калиеви йони, както и магнезий и фосфат;
  • усилва репликацията на ДНК и биосинтезата на протеините;
  • подобрява синтеза на мастни киселини и тяхното последващо естерифициране - в мастната тъкан и в черния дроб, инсулинът насърчава превръщането на глюкозата в триглицериди; с инсулинов дефицит, настъпва обратното - мобилизирането на мазнини.

Антикатотоболни ефекти на инсулина

  • потиска хидролизата на протеините - намалява деградацията на протеините;
  • намалява липолизата - намалява притока на мастни киселини в кръвта.

Регулиране нивото на кръвната глюкоза

Поддържането на оптималната концентрация на глюкоза в кръвта е резултат от много фактори, комбинация от добре координирана работа на почти всички телесни системи. Основната роля в поддържането на динамичното равновесие между процесите на образуване и използване на глюкоза обаче принадлежи към хормоналното регулиране. Средно, нивото на глюкоза в кръвта на здравия човек варира от 2,7 до 8,3 mmol / l, но веднага след хранене концентрацията се увеличава драстично за кратко време. Две групи хормони имат противоположен ефект върху концентрацията на глюкоза в кръвта:

  • единственият хипогликемичен хормон е инсулинът
  • и хипергликемични хормони (като глюкагон, хормон на растежа и епинефрин), които повишават кръвната захар

Когато нивото на глюкозата спадне под нормалната физиологична стойност, освобождаването на инсулин от В клетките се забавя (но обикновено не спира). Ако нивото на глюкозата падне до опасни нива, така наречената освободен contrainsular (хипергликемия), хормони (най-често известни - глюкагон α-панкреатични островни клетки), които предизвикват освобождаване на глюкоза от запасите от кръвни клетки.

Адреналин и други стрес хормони силно потискат освобождаването на инсулин в кръвта. Точността и ефективността на този сложен механизъм е незаменимо условие за нормалното функциониране на цялото тяло, здравето. Дългосрочната висока кръвна глюкоза (хипергликемия) е основният симптом и увреждащ фактор за захарен диабет. Хипогликемията - понижаване на кръвната захар - често има още по-сериозни последици. Така че, екстремният спад в нивото на глюкозата може да бъде изпълнен с развитието на хипогликемична кома и смърт.

хипергликемия

Хипергликемията е повишение на нивото на захарта в кръвта. В състояние на хипергликемия, приемането на глюкоза се увеличава както в черния дроб, така и в периферните тъкани. Щом нивото на глюкозата се повиши, панкреасът започва да произвежда инсулин.

хипогликемия

Хипогликемията е патологично състояние, характеризиращо се с намаляване на нивата на глюкозата в периферната кръв под нормалните (обикновено 3.3 mmol / L). Развива се поради предозиране на хипогликемични лекарства, прекомерна секреция на инсулин в организма. Хипогликемията може да доведе до развитие на хипогликемична кома и да доведе до смърт на човек.

Инсулинова терапия

Има 3 основни режима на инсулинова терапия. Всеки от тях има своите предимства и недостатъци. При здрави индивиди секрецията на инсулин протича непрекъснато и е около 1 единица инсулин на час, това е така наречената базална или фонова секреция. По време на храненията се наблюдава бързо (болус) повишаване на концентрацията на инсулин многократно. Стимулираната секреция на инсулин е приблизително 1-2 единици на всеки 10 g въглехидрати. В същото време се поддържа постоянен баланс между концентрацията на инсулин и необходимостта от него в съответствие с принципа на обратната връзка. Пациент с диабет тип 1 се нуждае от инсулинова заместителна терапия, която би могла да имитира секрецията на инсулин при физиологични условия. Необходимо е да се използват различни видове инсулинови препарати в различно време. За постигане на задоволителни резултати при еднократно приложение на инсулин при пациенти със захарен диабет тип 1 е невъзможно. Броят инжекции може да бъде от 2 до 5-6 пъти на ден. Колкото повече инжекции, толкова повече инсулинова терапия е по-физиологична. При пациенти със захарен диабет тип 2 със запазена бета-клетъчна функция еднократно или двукратно прилагане на инсулин е достатъчно, за да се поддържа състоянието на компенсация.

Още Статии За Диабет

Захарният диабет е патология на ендокринната апаратура, която изисква постоянна корекция на нивото на глюкозата в организма на фона на високите му цифри. Намаляването и подкрепата на индикаторите на приемливо ниво е гаранция за високо качество на живот на пациентите и предотвратяване на усложненията от "сладко заболяване".

Всяка година китайските клиники стават все по-популярни сред пациентите от други страни. Лечението на диабета е едно от най-търсените услуги в Китай.

Доходите на нашите граждани, особено тези с увреждания, обикновено не са достатъчно добри, което засяга както жизнения стандарт, така и лечението като цяло.Преференциални лекарства за диабет - вярно или митВсеки пациент, диагностициран с "Diabetes Mellitus", попада в привилегирована категория и поради това има право да му предостави безплатни лекарства за лечение на болестта.

Видове Диабет

Популярни Категории

Кръвната Захар