loader

Основен

Лечение

Формулата на инсулина

Директор на "Института по диабет": "Изхвърлете метъра и тест ленти. Не повече Метформин, Диабетън, Сиофор, Глюкофаз и Янувия! Отнасяйте се с това. "

структура

Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини), взаимосвързани чрез дисулфидни мостове. Общо в зрял човешки инсулин има 51 аминокиселини и молекулното му тегло е 5.7 kDa.

синтез

Инсулинът се синтезира в бета-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, в N-терминалния край на който е сигнална последователност от 23 аминокиселини, служи като проводник на цялата молекула в лумена на ендоплазмения ретикулум. Тук крайната последователност се разцепва незабавно и проинсулинът се транспортира до апарата Golgi. На този етап в молекулата присъства проинсулин А верига, В-верига и С-пептид (Eng. на свързване - свързващо вещество). В уреда Golgi проинсулинът се опакова в секреторни гранули заедно с ензимите, необходими за "узряване" на хормона. Тъй като гранулите се придвижват към плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, С-пептидът (31 аминокиселини) се отрязва и се образува крайната молекула инсулин. При завършени гранули инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn2 + йона.

Диаграма на синтеза на инсулин

Регулиране на синтеза и секрецията

Инсулиновата секреция се появява постоянно и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, не е свързан с прием на храна или други влияния. През деня панкреасът секретира около 1/5 от съхранявания инсулин.

Основният стимулатор секрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта над 5,5 mmol / l, максималната секреция достига 17-28 mmol / l. Характеристика на това стимулиране е двуфазовото усилване на инсулиновата секреция:

  • първата фаза продължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
  • втората фаза започва около 15 минути от началото на хипергликемия и продължава през целия период, което води до повишаване на нивото на хормона 15-25 пъти.

Колкото по-дълго остава в кръвта висока концентрация на глюкоза, толкова повече В-клетки се свързват със секрецията на инсулин.

Стимулирането на инсулиновия синтез възниква от момента на проникване на глюкоза в клетката преди транслацията на инсулинова иРНК. Регулира се чрез повишена транскрипция на инсулиновия ген, повишена стабилност на инсулиновата иРНК и повишено предаване на инсулинова иРНК.

Стимулиране на секрецията на инсулин

1. След проникването на глюкозата в β-клетките (чрез Glut-1 и Glut-2), той се фосфорилира от хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкозата);

2. Освен това, глюкозата е аеробно окислена, докато скоростта на глюкозно окисление е линейно зависима от нейното количество,

3. В резултат на това се произвежда АТР, чието количество директно зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта,

4. Натрупването на АТФ стимулира затварянето на йонните K + -канали, което води до деполяризация на мембраната,

5. Деполяризацията на мембраната води до откриването на потенциално зависими Ca2 + канали и притока на Ca2 + йони в клетката,

6. Постъпващите Ca 2+ йони активират фосфолипаза С и задействат калциево-фосфолипидния механизъм на сигнализиране с образуването на DAG и инозитол трифосфат,

7. Появата на инозитол трифосфат в цитозола отваря Ca 2+ канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Ca2 + йони в цитозола,

8. рязко повишаване на концентрацията на Ca2 + йони в клетката води до трансфера на секреторни гранули към плазмената мембрана, тяхното сливане с нея и екзоцитозата на зрелите инсулинови кристали навън,

9. Освен това, кристалите се разпадат, Zn2 + йоните се разделят и молекулите на активния инсулин излизат в кръвния поток.

Схема на вътреклетъчно регулиране на синтеза на инсулин с участието на глюкоза

Описаният механизъм на задвижване може да бъде коригиран в една или друга посока под влияние на редица други фактори като аминокиселини, мастни киселини, GIT хормони и други хормони, регулиране на нервите.

От аминокиселини, хормоналната секреция е най-силно засегната лизин и аргинин. Но самите те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират действието на глюкозата.

Свободни мастни киселини също са фактори, които стимулират отделянето на инсулин, но също и само в присъствието на глюкоза. Когато хипогликемията има противоположния ефект, потискайки експресията на инсулиновия ген.

Логично е положителната чувствителност на секрецията на инсулин към действието на хормоните на стомашно-чревния тракт - инкретините (ентероглюкагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретиновите, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.

Клинично значима и до известна степен опасна е повишената секреция на инсулин при продължителна експозиция растежен хормон, ACTH и глюкокортикоиди, естроген, прогестини. Това увеличава риска от изчерпване на β-клетките, намаляването на синтеза на инсулин и появата на инсулин-зависим захарен диабет. Това може да се наблюдава при употребата на тези хормони в терапията или в патологиите, свързани с тяхната хиперфункция.

Нервната регулация на клетките на панкреаса В включва адренергичните и холинергичната регулиране. Всеки стрес (емоционален и / или физически стрес, хипоксия, хипотермия, травма, изгаряния) увеличава активността на симпатиковата нервна система и потиска секрецията на инсулин поради активирането на а2-адренергичните рецептори. От друга страна стимулацията на β2-адренорецепторите води до повишена секреция.

Също така, освобождаването на инсулин се контролира n.vagus, на свой ред, под контрола на хипоталамуса, чувствителен към концентрацията на кръвна глюкоза.

мишена

Към органите-цели на инсулина могат да се припишат всички тъкани, които имат рецептори към него. Инсулиновите рецептори се намират на почти всички клетки, с изключение на нервните клетки, но на различни числа. Концентрацията е най-голям на мембраната на хепатоцитите (100-200 хиляди на клетка) и адипоцити (50 хиляди за клетка), клетката е скелетната мускулатура е около 10 tysyach рецептор и червените кръвни клетки - само 40 рецептори на клетка.

Нервните клетки нямат рецептори за инсулин, които просто не проникват в бариерата.

Механизъм на действие

Инсулиновият рецептор е гликопротеин, конструиран от два димера, всеки състоящ се от а- и р-субединици, (а (3)2. Двете субединици се кодират от един ген от 19 хромозома и се формират в резултат на частична протеолиза на един единствен прекурсор. Полуживотът на рецептора е 7-12 часа.

Когато инсулинът се свързва с рецептора, конформацията на рецептора се променя и те се свързват един с друг, образувайки микроагрегати.

Свързването на инсулин с рецептора инициира ензимна каскада от реакции на фосфорилиране. На първо място, автофосфорилиран тирозинови остатъци върху вътреклетъчния домен на самия рецептор. Това активира рецептора и води до фосфорилиране на серинови остатъци върху определен протеин, наречен инсулинов рецепторен субстрат (SIR, или по-често IRS от англичаните. инсулин рецептор субстрат). Има четири типа IRS: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Също така, субстратите на инсулиновия рецептор включват протеини Grb-1 и Shc, които се различават от аминокиселинната последователност на IRS.

Други събития са разделени на две области:

1. Реакции, свързани с активността на MAP киназните ензими - обикновено контролират активността на хроматина.

2. Процесите, свързани с активирането на фосфоинозитол-3-киназата - главно контролират метаболитните реакции. Това включва процеси, които регулират активността на глюкозните транспортери и поемането на глюкоза от клетките.

Независимо от това, такова подразделение е условно, тъй като в клетката има ензими, които са чувствителни към активирането на двете каскадни пътища.

Реакции, свързани с активността на фосфатидилинозитол-3-киназа

След активиране, IRS-протеин и редица спомагателни протеини допринесе за осигуряване на мембрана хетеродимерен ензим фосфоинозитол-3-киназа, съдържащ регулиране р85 (името идва от MW 85 Ша протеин) и каталитично р110 подединица. Тази киназа фосфорилира мембрана fosfatidilinozitolfosfaty 3-позиция на фосфатидилинозитол 3,4-бифосфат (PIP2) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3). Смята се, че PIP3 може да действа като мембранна котва за други елементи при действието на инсулин.

Ефектът на фосфатидилинозитол-3-киназата върху фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат

След образуването на тези фосфолипиди, активирането на протеин киназа PDK1 (3-фосфоинозитид зависима протеин киназа-1), които, заедно с ДНК протеин киназа (ДНК-РК, Eng. ДНК-зависима протеин киназа, ДНК-РК) два пъти фосфорилира протеин киназа В (често наричана също АКТ1, инж. RAC-алфа серин / треонин-протеин киназа), който е прикрепен към мембраната благодарение на PIP3.

Фосфорилирането активира протеин киназа В (Akt1), оставя мембраната и се премества в цитоплазмата и ядрото, където фосфорилира редица целеви протеини (повече от 100 броя), които осигуряват допълнително клетъчен отговор:

Фосфоинозитолов механизъм на действие на инсулин
  • по-специално, е действието на протеин киназа В (Akt1) води до движение на глюкозни транспортери глутен-4 върху клетъчната мембрана и поглъщането на глюкоза от адипоцити и миоцити.
  • също така, например, активен протеин киназа В (Akt1) фосфорилира и активира фосфодиестераза (PDE), хидролизата на сАМР до ​​AMP, което води до концентрация на сАМР в целевите клетки е намалена. Тъй като участието на сАМР активирана протеин киназа А, който стимулира TAG-липаза и гликоген фосфорилаза, в резултат на действието на инсулина в адипоцити се потиска липолизата в черния дроб и - спиране гликогенолизата.
Реакции на активиране на фосфодиестераза
  • друг пример е действието на протеин киназа В (AKT) върху киназа гликоген синтаза. Фосфорилирането на тази киназа го инактивира. В резултат на това не е в състояние да действа върху гликоген синтаза, фосфорилира и инактивира. По този начин ефектът от инсулина води до задържане на гликоген синтаза в активната форма и до синтеза на гликоген.

Реакции, свързани с активирането на пътя на MAP киназата

В самото начало на разгръщането на този път протеинът Shc (Eng. Src (съдържащ хомоложност 2 домен) трансформиращ протеин 1), който се свързва с активиран (автофосфорилиран) инсулинов рецептор. След това, Shc-протеин взаимодейства с Grb-протеин (Eng. рецептор, свързан с рецептор на растежен фактор) и го принуждава да се присъедини към рецептора.

Също така в мембраната постоянно присъства протеин Ras, който е в тихо състояние, свързано с GDF. Близо до Ras-протеина са "спомагателни" протеини - GEF (английски). GTF обменен фактор) и SOS (инж. син на седемдесет) и протеин GAP (Eng. GTPase активиращ фактор).

Образуването на комплекс Shc-GRB протеини активира група GEF-SOS-GAP и води до заместването на БВП за GTP като част от Ras протеин активиране (сложни Ras-GTP) и предава на протеин киназа Raf-1 сигнала.

Когато се активира Raf-1 протеин киназа настъпва връзката с плазмената мембрана, фосфорилирането от кинази, допълнителни остатъци на тирозин, серин и треонин, както и едновременно взаимодействие с инсулиновия рецептор.

Освен това активираните Raf-1 фосфорилати (активират) MAPK протеин киназата (Eng. митоген-активирана протеин киназа, също наричан MEK, английски. MAPK / ERK киназа), който фосфорилира MAPK ензима (или друго ERK, Инж. извънклетъчна сигнално-регулирана киназа). След активиране на MAPK директно или чрез допълнителни кинази

  • фосфорилира протеините цитоплазма, например, фосфолипаза А2, причинявайки появата на арахидонова киселина и нейните ефекти, или рибозомна киназа, активирайки процеса на транслация,
  • активира протеиновите фосфатази, което води до дефосфорилиране на много ензими. Например, в активиран RAS-MAP-начин pp90S6 киназа фосфорилира протеин фосфатаза, свързани с гликоген гранули. След това, активните фосфатаза дефосфорилира и протеинови активира гликоген синтаза, дефосфорилира и инактивира фосфорилаза киназа и гликоген фосфорилаза, спиране гликогенолизата.
  • предава инсулинов сигнал в сърцевината, MAPC самостоятелно фосфорилира и активира редица транскрипционни фактори, осигуряване на отчитането на определени гени, важни за разделянето и други клетъчни отговори.
MAP-зависим начин на реализация на инсулиновите ефекти

Един от протеините, свързани с този механизъм, е CREB транскрипционният фактор (Eng. сАМР отговор елемент-свързващ протеин). В неактивното състояние факторът се дефосфорилира и не влияе на транскрипцията. Под действието на активиращите сигнали, факторът се свързва с определени CRE-ДНК секвенции (Eng. елементи на реакцията cAMP), укрепване или отслабване на четенето на информация от ДНК и неговото прилагане. В допълнение към пътя на МАР-киназата, факторът е чувствителен към сигналните пътища, свързани с протеин киназа А и калциев калмодулин.

В резултат на това инициирането на MAP киназния път води основно до регулиране на експресията на различни инсулин-зависими гени, до клетъчна пролиферация и клетъчен растеж.

Скоростта на ефектите от инсулиновото действие

Биологичните ефекти на инсулина се разделят на скоростта на развитие:

Много бързи ефекти (секунди)

Тези ефекти са свързани с промени в трансмембранния транспорт:

1. Активиране на Na + / K + -ATPase, което води до продукцията на йони и влизане Na + йони в клетката К +, което води до хиперполяризация на мембраните на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцити).

2. Активиране на Na + / H + топлообменника върху цитоплазмената мембрана на много клетки и освобождаването на Н + йони от клетката в замяна на Na + йони. Такъв ефект има значение в патогенезата на артериалната хипертония при захарен диабет тип 2.

3. Депресията на мембранната Ca2 + -ATPase води до забавяне на Ca2 + йоните в цитозола на клетката.

4. Освобождаването на GluT-4 глюкозни транспортери върху мембраната на миоцитите и адипоцитите и 20-50-кратно увеличение на обема на глюкозния транспорт в клетката.

Бързи ефекти (минути)

Бързите ефекти се състоят от промени в скоростта на фосфорилиране и дефосфорилиране на метаболитните ензими и регулаторните протеини. В резултат на това активността се увеличава

  • гликоген синтаза (съхранение на гликоген),
  • глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • пируват дехидрогеназа (получаване на ацетил-ScaA),
  • HMG-ScoA редуктаза (синтез на холестерол),
  • ацетил-Sca-карбоксилаза (синтеза на мастни киселини),
  • Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозен фосфат),
  • фосфодиестераза (спиране на ефектите мобилизиране на хормони адреналин, глюкагон и др.).

Бавни ефекти (минути-часа)

Бавните ефекти се състоят в промяна в скоростта на транскрипция на протеинови гени, отговорни за метаболизма, за клетъчен растеж и разделяне:

1. Индукция на ензимен синтез

  • глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
  • АТР-цитрат-лиаза, ацетил-SCoA-карбоксилаза, синтеза на мастни киселини, цитозоличен малат дехидрогеназа (синтеза на мастни киселини)
  • Глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозен фосфат),

2. Потискане на mRNA синтезата, например, за РЕР-карбоксикиназа (глюконеогенеза).

3. Повишава сериновото фосфорилиране на рибозомния протеин S6, който поддържа транслационните процеси.

Много бавни ефекти (часове / ден)

Много бавните ефекти реализират митогенезата и клетъчното мултиплициране. Например, тези ефекти включват

1. Увеличаване на чернодробната синтеза на соматомедин, в зависимост от хормона на растежа.

2. Увеличаване на растежа и разпространението на клетките в синхрон със соматомедин.

3. Преход на клетката от G1 фазата към S-фазата на клетъчния цикъл.

патология

хипофункция

Инсулин-зависим и неинсулино-зависим захарен диабет.

Можете да поискате или да оставите вашето мнение.

инсулин
Част I.
Структура и функция на инсулина.

В предишните статии в тази серия, "Диабет" ние разгледахме причините за това заболяване и придружаващите промени в обмяната на веществата. В повечето случаи, захарен диабет развива в недостиг на инсулин или устойчивост на неговото действие. Приблизително 10% от пациентите с диабет тип I, т.е. инсулин-зависим захарен диабет I тип (IDDM) - автоимунно заболяване, причинено от деструкция (дисфункция) В-клетки от островчета на Langerhans на панкреаса [1], отговорен за биосинтезата на инсулин при хора.

1. Биологични функции на инсулина

Инсулинът е хормон полипептид, който играе ключова роля в процесите на интеграция на използването на гориво вещества. Общи характеристики на функцията на инсулин е, че усилва anaboliticheskie и инхибира катаболните процеси в мускул, черен дроб и мастна тъкан. По-специално, инсулин повишава скоростта на синтез на гликоген, мастни киселини, протеини, а също така стимулира гликолиза. Важно е да се стимулира глюкоза проникване, редица други захари и аминокиселини в мускулните клетки и мастната тъкан. Насърчаване на влизане на глюкоза в клетките, хормон намалява неговата концентрация в кръвта (известен като хипогликемичен ефект). Инсулин инхибира катаболните процеси като разграждането на гликоген и неутрални мазнини [1]. Той също така инхибира глюконеогенезата чрез намаляване на ензимната активност на пируват карбоксилаза и фруктоза-1,6-бисфосфатаза. Доказано е, че инсулин също повишава активността на пируват дехидрогеназа, ацетил-СоА карбоксилаза и глицерол фосфат ацетилтрансфераза [2]. Ефектът на инсулин по много начини обратното на действието на адреналин и глюкагон. [1] Най-мощен невротрансмитер, стимулиране на инсулинова секреция В-клетки, ацетилхолин се освобождава от нервните окончания на вагуса. Секрецията инициира свързването на ацетилхолин върху клетките на повърхността или karbamilholina с мускариновите холинергични рецептори, са свързан чрез G-протеини с фосфолипаза С, генериране на fosfatidilinnozit-4,5-бис-фосфат innozit-1,4,5-трифосфат, мобилизира Са2 + от вътреклетъчни басейни и диацилглицерол; последният служи като активатор на протеин киназа С Авторите на [3] също така, че хранителните стимули след метаболитно превръщане косвено предават сигнал б-клетка, драматично увеличаване на чувствителността към Са2 + секреторния апарат и, очевидно свързана с активирането на протеин кинази.

2. Хормони на панкреаса.

Вече бе отбелязано по-горе, че в човешкото тяло инсулинът се синтезира в б-клетките на островите на Лангерханския панкреас. Всъщност панкреасът представлява два различни органа, обединени в една морфологична структура. По-голямата част от клетките на панкреаса изпълняват екзокринната функция, като секретират ензимите и йоните, необходими за храносмилателните процеси в лумена на дванадесетопръстника. Ендокринната част на жлезата се състои от 1 - 2 милиона островчета от Langerhans, които представляват 1-2% от общата маса на панкреаса. Изолетният апарат на панкреаса отделя най-малко четири хормона: инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатичен полипептид. Освен това, всеки тип клетки е отговорен за синтеза на само един тип хормон (виж Таблица 1).

Тези хормони се освобождават в панкреатичната вена, потичаща в порталната вена, което е много важно, тъй като за инсулина и глюкагона основната цел е черният дроб. Основната роля на тези два хормона е да регулират метаболизма на въглехидратите, но също така засягат много други процеси. Първоначално соматостатинът се идентифицира в хипоталамуса като хормон, който потиска секрецията на растежния хормон. Въпреки това, в панкреаса концентрацията му е по-висока, отколкото в хипоталамуса. Този хормон участва и в местното регулиране на секрецията на инсулин и глюкагона. Панкреатичният полипептид оказва влияние върху стомашно-чревната секреция.

3. История на откритието

През 1889, Mehring (Mering) и Minkovskiy (Минковски) чрез отстраняване на панкреаса, получени експериментален диабет при кучета с развитието на глюкозурия, ацетонурия, хипергликемия, увеличаване на слабост и рязко намаляване, води до смъртта на животното. През 1892 Minkovskiy разсаждане собствени кучета панкреаса под кожата, забавяне на развитието на диабет в нея, симптоми, които се появяват бързо след отстраняване на присадката. L.V.Shabad (1889) е лека форма на диабет при кучета след частично отстраняване на панкреаса, последвано от натоварване на животно захар. Също така, поемането на тясна връзка между Лангерхансови острови и диабет изрази де Meyer през 1909 г. и Sharpay-Shaffer през 1917 г., но само през 1921 г. в Торонто Banting (Banting) и най-добър (най-добро) се оказа. Екстрахира се с подкислен етанол панкреатична тъкан новородено теле, са идентифицирани фактор и въвеждане на получената формулировка depankreatizirovannoy (с дистанционно панкреас) кучето с клинични признаци на диабет, постига нормализиране на кръвната си захар. Този фактор, който има мощен хипогликемичен ефект, се нарича инсулин. Скоро беше установено, че инсулинът се съдържа в островчетата на панкреаса на говеда и свине, и е активен при хора. През януари 1922 г. инсулинът се използва за първи път за лечение на пациенти с диабет. Говеждо и свинско инсулин може лесно да се произвежда в големи количества, което е важно условие за успеха на биохимични изследвания. Това инсулин е първият протеин с доказана хормонална активност, първият протеин, получен в кристална форма (Abel, 1926), първият протеин, който е установен аминокиселинната последователност (Sanger и др, 1955), на първия протеин синтезирани чрез химични методи (Du сътр., Zahn, Katsoyanis, 1964). Това инсулин първо беше показано, че молекулата може да бъде синтезирано като голям прекурсор (Steiner и др, 1967). В допълнение, инсулин е първият протеин, произведен за търговски цели, като се използва рекомбинантна ДНК технология. Но въпреки тези впечатляващи "първенство", механизма на действието на инсулина на молекулярно ниво по-малко, отколкото учи за по-голямата част от хормони.

4. Биосинтеза на инсулин

Проинсулин се синтезира в необработените ендоплазмения ретикулум В-клетките на Лангерхансовите островчета на панкреаса под формата на прекурсор - препроинсулин (молекулно тегло 11,500 Da). Лидерната последователност, състояща се от 23 аминокиселинни остатъци в молекулата на прекурсор насочва апарата на Голджи и там се разцепва. Резултатът е проинсулин молекула (молекулно тегло 9000 Da), получаване на конформация, необходима за правилното образуване на дисулфидни мостове. След това се разделят проинсулин към инсулин, С-пептид и две дипептид (катионни двойки локализирани ензим трипсин) и депозирани в секреторни гранули. Освен това, съдържанието на тези гранули се секретира в чернодробната вена. Нормални В-клетки секретират от инсулин, еквимоларно количество на С-пептид, и съгласно публикувани [2, 3] на 2 до 3% проинсулин и техни производни (непълна проинсулин протеолиза продукти). Преди да в периферната кръвоносна система, инсулин и С-пептид влезе в черния дроб, където се разгражда 50% от инсулин, докато С-пептидът не е подложена на стрес.

5. Структура и някои физични и химични свойства на инсулина.

Молекулата на инсулина е полипептид, състоящ се от две вериги (Фигура 1): А и В; инсулиновите вериги са ковалентно свързани чрез две дисулфидни връзки А7-В7 и А20-В19. Също така в молекулата на инсулина има още една дисулфидна връзка в А веригата: A6-A11 [4]. Локализацията на всичките три дисулфидни моста е постоянна, а А и В веригите в повечето видове имат съответно 21 и 30 аминокиселинни остатъка. И в двете вериги аминокиселинните замествания, които не влияят върху биологичната активност на хормона, се намират в много позиции, но най-често срещаните са 8, 9 и 10 замествания на А веригата (виж Таблица 2). От това следва, че този сайт най-вероятно няма критична стойност за биологичната активност на инсулина.

Фиг. 1. Диаграма на дисулфидните връзки в молекулата на инсулина.

От друга страна, някои региони и региони на молекулата са силно запазени. Те включват:

1. позиции на три дисулфидни моста;

2. хидрофобни остатъци в С-крайния регион на В веригата;

3. С- и N-крайни участъци от веригата А. Използването на химически модификации и замяната на отделни аминокиселинни остатъци в тези области спомогнаха да се идентифицира структурата на активния център на инсулина. Хидрофобната част, разположена в С-края на В веригата, също участва в димеризацията на инсулин.

Цинк, чиято концентрация в В-клетките на Лангерхансовите островчета достига високи стойности, образува комплекси с инсулин и проинсулин. Инсулини всички гръбначни образуват димери чрез водородни връзки между пептидни групи В24 и В26 на два мономера остатъци, които при високи концентрации, от своя страна, реорганизират в хексамери, съдържащи два цинкови атома всяка. Наличието на такава силно подредена структура значително улесни изучаването на кристалната структура на инсулина. При физиологични концентрации инсулинът е в мономерна форма.

Когато възстановяването на дисулфидните връзки и тяхното последващо окисление, третичната структура едва възстановява (много нисък добив) [1]. Това се дължи на прохормон - проинсулин полипептидна верига, който съдържа последователност от аминокиселини 30-35, липсващи инсулин. Този свързващ пептид (С-пептид от английската връзка - свързване); който се намира между карбоксилния край на В веригата и N-края на А веригата на бъдещия инсулин. Както се очаква, проинсулинът има способността да образува правилно разположени дисулфидни връзки след третиране с редуциращи агенти и последваща реоксидация. След приключване на дисулфидни мостове, които стабилизират молекула проинсулин цяло, специално thipsinopodobnaya протеиназа "отрязва" С-пептид [5]. Точка на действие на протеиназа предварително определена два фактора - пространствената структура и наличието на проинсулин в полипептидна верига на два сигнала - две двойки катионни аминокиселини, разположени в последователността, както следва: В-верига - Arg Arg - C пептид - Lys Arg - А-верига

Трипсин-подобни протеиназа прекурсор се обработва като, намира двойки аминокиселини с катионни странични групи като Arg-Arg и Lys-Arg и разцепва пептидната връзка при С-края на такива двойки. Резултатът ще бъде оформен по протежение на С-пептида с Lys-Arg последователност в С-края и са свързани чрез дисулфидни мостове вериги А и В. Освен това, С-терминал В верига ще бъде два аргининов остатък, който е крайния етап на разцепване за получаване на активната форма на хормона. Този процес изпълнява специализиран metallozavisimaya карбоксипептидаза (например, карбоксипептидаза В) [5].

6. Биомедицинско значение на инсулина.

Инсулинът по много начини може да служи като модел на пептидни хормони. Това е първият от хормоните в тази група се получава в пречистена форма, кристализира и синтезирани чрез химични средства и чрез генно инженерство. Изследването на начините на неговата биосинтеза доведе до създаването на концепцията за пропептиди. Особено важно е, че инсулинът е от голямо значение, тъй като фармакологичен агент, тъй като повече от пет процента от населението в развитите страни страда от инсулинозависим диабет (I тип диабет), както и за един и същ брой хора са предразположени към заболяването.

Както вече беше споменато, на базата на инсулин зависим захарен диабет е инсулин дефицит, свързан или с неговото отсъствие (нарушения в синтеза на прекурсор или пост-транслационни модификации), или резистентност към неговите ефекти (например, инсулин тип А, показана на генетично определени промени в инсулиновия рецептор структура, което води до нарушаване на свързването на хормоналните клетки). Всяка година броят на пациентите, изискващи редовни инжекции на екзогенен инсулин, се увеличава. В тази връзка е необходимо производството на този хормон в достатъчни количества. Следващата статия от тази серия ще бъде посветена на методите за биотехнологично производство на човешки инсулин.

Автор на статията: Войушин К. Йе.

Списък с препратки:

  1. Биохимия / Strayer L. // Москва, Мир, 1985.
  2. Human Murphy R., Grenner D., Meyes P., Rodwell V. / Moscow, Mir, 1993.
  3. Събития на сигнална трансдукция в регулирането на инсулина. / Biden Т. J. // Proc. Austral. Physiol. и Pharmacol. Soc., 1997-28, No. 1, p.84.
  4. Молекулна биология на клетката / Alberts B., Bray D., Lewis J., Reff М., Roberts K., Watson J. / Moscow, Mir, 1994.
  5. Молекулярна биология. Структура и функции на протеините. / Степанов В. М. // Москва, Висше училище, 1996 г.

инсулин

Инсулин (от латински остров - остров) - хормон с пептидна природа, се образува в бета клетките на островите на Лангерханс панкреас. Има многофункционално влияние върху обмена в почти всички тъкани. Основният ефект на инсулина е да се намали концентрацията на глюкоза в кръвта. За първи път е изолиран от канадските учени Ф. Бънтинг и С. Найт (1921-22 г.).

Молекулата на инсулина се формира от две полипептидни вериги, съдържащи 51 аминокиселинни остатъка: А веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъка, В-веригата се образува от 30 аминокиселинни остатъка. Полипептидните вериги са свързани чрез два дисулфидни моста през цистеинови остатъци, третата дисулфидна връзка е разположена в А веригата.

Основната структура на инсулина в различни биологични видове се различава до известна степен, както и важността му при регулирането на въглехидратния метаболизъм. Най-подобен на човешкия инсулин е свински, който се различава от това от само един аминокиселинен остатък 30 позиция свински инсулин В-верига е аланин, както и в човешки инсулин - треонин; Говеждият инсулин има три аминокиселинни остатъка.

Биосинтезата на инсулина включва образуването на два неактивни предшественика, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователната протеолиза се превръщат в активен хормон. Биосинтезата на препроинсулин започва с образуването на сигнален пептид върху полирибозомите, свързани с ER. Сигналният пептид прониква в ER лумена и насочва влизането в лумена на ER на нарастващата полипептидна верига. След края на синтеза на препроинсулин сигналният пептид, който включва 24 аминокиселинни остатъка, се отделя (Фигура 11-24).

Проинсулин (86 аминокиселинни остатъци) влиза апарата на Голджи, когато действието на специфични протеази разцепват в няколко места, за да се образува инсулин (51 аминокиселинни остатъци) и С-пептид, състоящ се от 31 аминокиселинни остатъци.

Инсулинът и С-пептидът в еквимоларни количества са включени в секреторните гранули. В гранулите инсулинът се комбинира с цинк, образувайки димери и хексамери. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана, а инсулинът и С-пептидът се секретират в извънклетъчния флуид в резултат на екзоцитоза. След секретиране в кръвта, инсулиновите олигомери се разлагат. Т1 / 2 инсулин в кръвната плазма е 3-10 минути, С-пептид - около 30 минути.

Биологична роля- Инсулин драстично увеличава пропускливостта на стените на мускулните и мастните клетки за глюкозата. Т. За. Всички глюкоза процеси асимилация възникнат в клетките, и инсулин насърчава глюкоза ги транспортират, то предоставя използване на глюкоза от тялото, синтезата на гликоген (въглехидрати резерв) и натрупването му в мускулните влакна. Чрез увеличаване приема на глюкоза в клетките на мастната тъкан, инсулинът стимулира образуването на мазнини в организма. В допълнение, инсулин стимулира и протеинов синтез в клетката, увеличавайки пропускливостта на клетъчните стени за аминокиселини.

хипергликемия - Повишена кръвна захар.

В състояние на хипергликемия, приемането на глюкоза се увеличава както в черния дроб, така и в периферните тъкани. Щом нивото на глюкозата се повиши, панкреасът започва да произвежда инсулин.

хипогликемия - патологично състояние, характеризиращо се с намаляване на нивото на глюкозата в периферната кръв под нормата (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. инсулином - доброкачествен тумор от бета клетките на панкреаса, който произвежда прекомерно количество инсулин. Клиничната картина се характеризира с случайни хипогликемични състояния.

Диаграма на биосинтезата на инсулина в β-клетките на островите Лангерхан. ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигналния пептид; 4 - транспортиране на проинсулин до апарата Golgi; 5 - трансформиране на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.

Структура на човешкия инсулин. A. Първична структура на инсулин. Б. Модел на третичната структура на инсулин (мономер): 1-А-верига; 2 - В-верига; 3-рецепторно свързващо място

Глюкагон е хормонът на алфа клетките на островчетата на панкреаса на Лангерхан. Чрез химическата структура глюкагонът е пептиден хормон.

Глюкагоновата молекула се състои от 29 аминокиселини и има молекулно тегло 3485 далтона. Глюкагон е открит през 1923 г. от Кимбъл и Мерлин.

Основното място за синтез на глюкагон е а-клетките на островния апарат на панкреаса. Въпреки това, доста големи количества от този хормон могат да бъдат произведени на други места в стомашно-чревния тракт.

Глюкагон се синтезира под формата на голям прекурсор - проглюкагон (молекулно тегло около 9000). Били са открити и по-големи молекули, но не е ясно дали те са прекурсори на глюкагон или тясно свързани пептиди. Само 30-40% от имунореактивния "глюкагон" в плазмата отчита дела на глюкагон на панкреаса. Останалите са по-големи молекули, лишени от биологична активност.

В плазмата глюкагонът е в свободна форма. Тъй като не се свързва с транспортен протеин, полуживотът на глюкагон е малък (около 5 минути).

Инактивирането на този хормон се осъществява в черния дроб под действието на ензим, който, като разцепва връзката между Ser-2 и Gln-3, отстранява две аминокиселини от N-края. Черният дроб е първата бариера пред секретирания глюкагон и тъй като той бързо инактивира този хормон, съдържанието му в кръвта на порталната вена е много по-високо, отколкото в периферната кръв.

Глюкагон практически няма ефект върху гликоген на скелетните мускули, очевидно поради почти пълното отсъствие на глюкагонови рецептори в тях. Глюкагон причинява увеличаване на инсулиновата секреция от здрави р-клетки на панкреаса и инхибиране на инсулиназна активност. Това очевидно е един от физиологичните механизми за противодействие на хипергликемията, причинена от глюкагон.

Глюкагон проявява силна инотропен и хронотропен ефект върху миокарда поради повишено образуване на сАМР (т.е., има ефект, подобен на ефекта на бета-адренергични рецепторни агонисти, но без участието на β-адренергични система в реализацията на този ефект). Резултатът е повишаване на кръвното налягане, повишаване на сърдечната честота и сила.

При високи концентрации глюкагонът предизвиква силен спазмолитичен ефект, отпускане на гладките мускули на вътрешните органи, особено на червата, които не са медиирани от аденилат циклазата.

Глюкагон участва в изпълнението на реакциите на "борба или бягство", увеличаване на наличието на енергийни субстрати (например глюкоза, свободни мастни киселини, кето киселина) до скелетните мускули и увеличаването на притока на кръв към скелетните мускули, дължащи се на укрепването на сърцето. Освен това, глюкагон подобрява катехоламин секреция от надбъбречната медула тъкан и увеличава чувствителността към катехоламини

Глюкагонът е хормонът на панкреаса. Действието му е противоположно на това на инсулина. При захарен диабет взаимодействието на инсулин и глюкагон се проявява във факта, че недостатъчното производство на инсулин е придружено от повишено производство на глюкагон. Това е повишеното ниво на хормона глюкагон в кръвта, което е причина за повишаването на нивото на глюкозата (хипергликемия). Механизмът на действие на глюкагон се вижда ясно при лечението на инсулин-зависим захарен диабет (т.е. инсулинов дефицит). В случай на недостатъчно производство на инсулин от панкреаса развива хипергликемия (високо ниво на кръвната захар в кръвта) и метаболитна ацидоза (увеличаване на киселинността на организма), които могат да бъдат предотвратени чрез намаляване на нивото на глюкагон в кръвта. За да направите това, задайте соматостатин (хормон на панкреаса), който потиска производството и освобождаването в кръвта на глюкагон. След това, дори при пълна липса на инсулин, нивото на кръвната захар не е много по-високо от нормалното.

Значително увеличение на съдържанието на хормона глюкагон в кръвта е знак на глюкагон (тумор на надбъбречната жлеза). С глюкагон излишъкът от глюкагон допринася за повишаване нивата на кръвната захар и развитието на захарен диабет.

Първичната структура на молекулата на глюкагон следното: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp- Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-СООН

инсулин

Химична структура

Инсулин - (от латински остров - остров) - хормон с пептиден характер, той се образува в бета клетки на островчетата на Лангерханс панкреас. Молекулата на инсулина се състои от две полипептидни вериги, които включват 51 аминокиселинни остатъка: А веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъка, В-веригата се образува от 30 аминокиселинни остатъка. Полипептидните вериги са свързани чрез два дисулфидни моста през цистеинови остатъци, третата дисулфидна връзка е в А веригата.

Първичната структура на инсулина в различни биологични видове има някои различия, също както неговата роля в регулирането на въглехидратния метаболизъм се различава. Повечето подобни на човешки инсулин свине, те се различават от един аминокиселинен остатък 30 позиция на В-веригата на свински инсулин е аланин, както и в човешки инсулин - треонин; Говеждият инсулин е различен с три аминокиселинни остатъка.

Веригите са свързани една с друга чрез два дисулфидни моста (получен, че всеки е образувана от две серни атоми), а трети дисулфиден мост действа като връзка отдалечено една от друга аминокиселини А-веригата. Свързаните вериги леко се огъват и се сгъват в глобуларна структура, точно такава конфигурация на хормоналната молекула е важна за проявата на нейната биологична активност.

Значително засяга обмена в почти всички тъкани. Чрез неговата химическа структура, това съединение е някъде между полипептидите и протеините. Инсулинът се образува в панкреаса на животни и хора. В бета клетките на панкреаса се образува инсулин от прекурсора - проинсулин, полипептид с 84 аминокиселинни остатъка, в който не се наблюдава хормонална активност. Инсулинът е специфичен агент, който е присъщ на понижаването на захарта, и също така регулира метаболизма на въглехидратите; засяга увеличаването на абсорбцията на глюкоза от тъканите и помага да се превърне в гликоген, също улеснява проникването на глюкозата в тъканни клетки. Инсулинът има не само хипогликемичен ефект, той има редица други ефекти: той влияе върху увеличаването на гликогенните запаси в мускулите, има стимулиращ ефект върху синтезата на пептидите и намалява консумацията на протеини. В някои спортове, това лекарство се оценява поради изразеното му анаболно действие.

Исторически контекст

Основната функция на инсулина е да осигури на клетките на тялото важен енергиен материал - глюкоза.

В случай, че има недостиг на инсулин, клетките нямат способността да абсорбират глюкозата, процесът на натрупване в кръвта се осъществява и тъканите и органите са обект на енергийно гладуване. При липса на инсулин може да започне да се развива много сериозна болест (захарен диабет).

До началото на ХХ век. пациентите със захарен диабет са умрели в дете или в ранна възраст, поради развитието на усложнения, причинени от заболяването, почти никой не е живял повече от 5-7 години след началото на заболяването.

За ролята на панкреаса в развитието на диабета, те са се научили само в края на XIX век. През 1869 г. в Берлин 22-годишният Пол Лангерханс, докато е студент по медицина, провежда изследвания с микроскоп на структурата на панкреаса. Той забеляза неизвестните клетки, които създадоха групите, разпределени равномерно в жлезата. Независимо от това, функцията на тези клетки, които по-късно е кръстена след студента от островите Лангерхан, продължава да бъде неизследвана.

По-късно Ернст Лако излага хипотезата, че панкреасът участва в процесите на храносмилане. През 1889 г. германският физиолог Оскар Минковски се опитва да докаже, че това твърдение няма нищо общо с действителността. За тази цел той създаде експеримент, в който извади жлезата от здраво куче. Няколко дни след началото на експеримента, помощникът Минковски, който наблюдаваше състоянието на лабораторните животни, забеляза, че много мухи се стичат в урината на експерименталното куче.

Проведено е изследване на урина, по време на което е установено, че куче, което няма панкреаса, отделя захарта заедно с урината. Това беше първото наблюдение, което показва, че има връзка между операцията на панкреаса и развитието на захарен диабет. През 1901 г. Евгени Опи доказа, че диабетът се развива в резултат на нарушения в структурата на панкреаса (пълно или частично унищожаване на островите на Лангерхан).

Първият човек, който изолира инсулин и успешно го приложи за лечение на пациенти, е канадският физиолог Фредерик Бънтинг. Той се опита да създаде лек за диабет поради факта, че двама от приятелите му са загинали от тази болест. Още преди това много изследователи, които разбират ролята на панкреаса в развитието на захарен диабет, направиха опити да изолират вещество, което засяга точно нивото на кръвната захар. За съжаление, всички опити приключиха неуспешно.

Това се дължи отчасти на факта, че панкреатични ензими (трипсин обикновено) време за поне частично се разлага инсулин протеинови молекули преди те успяха изолиран от екстракт простатна тъкан. През 1906 г. Георг Лудвиг Zeltser успя да постигне някакъв успех в намаляването на нивото на глюкоза в кръвта на опитни кучета без помощта на панкреаса екстракт, но не можеше да продължи работата си. Скот през 1911 г. в Чикагския университет е работил с воден екстракт от панкреаса и е забелязал леко понижаване на глюкозурията при експериментални животни. Поради факта, че ръководителят на проекта не беше в състояние да убеди важността на текущите изследвания, те бяха спрени.

Същият ефект бе постигнат от Израел Клейнър през 1919 г., тъй като започва Първата световна война, той не може да завърши работата си.

Подобна работа през 1921 г. е публикувана от Николай Паулеско, професор по физиология в Румънската медицинска школа. Много изследователи не само в Румъния вярват, че този учен е пионер на инсулина. Въпреки това, кредитът за изолирането на инсулин, както и успешното му използване принадлежи именно на Фредерик Бънтинг.

Овесарка е работил като младши преподавател в Катедрата по анатомия и физиология на канадски университет, неговият ръководител е професор Джон Маклауд, който по това време бе взето като голям експерт по въпроси, свързани с диабет. Овесарка опита да панкреаса атрофия прибягва до превръзка отделителните й канали (канали) за 6-8 седмици, като същевременно поддържат непроменени Лангерхансовите островчета от ефектите на панкреатични ензими, и се получи чист екстракт от клетки на островчетата.

За да се извърши този експеримент, беше необходимо да има лаборатория, асистенти и експериментални кучета, това не беше всичко, което Бънтинг имаше.

За помощ той се обърна към професор Джон Маклауд, който добре знаеше всички предишни провали в получаването на хормони на панкреаса. В това отношение той първо отказа Banting. Независимо от това, Bunting продължава да съществува и през пролетта на 1921 отново поиска McLeod да даде разрешение да работи в лабораторията в продължение на поне два месеца. Поради факта, че точно тогава Маклиод планира да отиде в Европа, лабораторията беше свободна, той даде съгласието си. Като асистент, Bunting получаваше ученик от 5-та година на Charles Best, който беше добре запознат с методите за определяне на кръвната захар и урината.

За да проведе експеримент, изискващ високи разходи, Бънтинг продаде почти всичко, което имаше.

Няколко кучета бяха обвити с панкреатични канали и започнаха да чакат атрофията си. На 27 юли 1921 г. куче без панкреас, което е в прекома инжектира атрофиран екстракт от панкреаса. След няколко часа кучето показа намаление на кръвната захар и урината, ацетонът изчезна.

След това екстрактът от панкреаса се инжектира за втори път и тя живее още 7 дни. Вероятно би било възможно да се удължи животът на кучето за известно време, но изследователите са изчезнали от екстракта. Това се дължи на факта, че получаването на инсулин от панкреаса на кучета - много времеемка и отнемаща време работа.

Допълнителна Бантинг и Бест започва да произвежда извлечение от панкреаса на неродени телета, които все още не са започнали да се произвежда храносмилателни ензими, но да произвежда достатъчно инсулин. Количеството инсулин сега е достатъчно, за да поддържа живота на експерименталното куче за период до 70 дни. По това време Маклауд се е върнал от Европа и постепенно се е интересувал от работата на Bunting and Best, решил да свърже целия лабораторен персонал с него. Овесарка от самото начало, наречена получен панкреаса екстракт isletinom, но след това се вслуша в предложението на Маклауд и го преименува на инсулин (от латинската инсулата -. «Остров").

Изследванията върху производството на инсулин продължават успешно. 14 ноември 1921 г. Banting and Best съобщават за резултатите от своето изследване на среща на "Физиологичния вестник" на Университета в Торонто. Месец по-късно те разказват за успехите си в Американското физиологично дружество в Ню Хейвън.

Количеството екстракт, получен от панкреасните жлези на говеда, заклани в кланицата, започна бързо да се увеличава, за да се осигури пречистване на инсулина. За тази цел, в края на 1921 г. Маклиод покани добре известния биохимик Джеймс Колип да работи, той много бързо постигна добри резултати при почистването на инсулин. До януари 1922 г. Banting и Best решават да започнат първите клинични тестове на инсулин върху хора.

Първо, учените въведоха един до друг 10 конвенционални единици инсулин и едва тогава един доброволец. Те стават 14-годишно момче Леонард Томпсън, който е болен от диабет. Първата инжекция му беше направена на 11 януари 1922 г., но не беше напълно успешна. Причината за това беше, че екстрактът не беше достатъчно пречистен, алергията започна да се развива. Следващите 11 дни Колип работи усилено в лабораторията, за да подобри екстракта, на 23 януари момчето получи втора инжекция инсулин.

След въвеждането на инсулин, момчето бързо започва да се възстановява - той е първият човек, който оцеля поради инсулин. След известно време Bunting спасява от предстоящата смърт на своя приятел - лекар Джо Гилкрист.

Новината, че инсулинът се прилага успешно за първи път на 23 януари 1922 г., бързо се превърна в международна сензация. Bunting и неговите колеги на практика възкресиха стотици диабетици, особено тези с тежки форми. Хората изпратиха много писма, искащи лечение, други дойдоха директно в лабораторията. Въпреки това, по това време имаше много недостатъци - инсулиновото лекарство още не беше стандартизирано, нямаше самоконтрол и инжектираните дози бяха измерени грубо, с око. В това отношение хипогликемичните реакции на тялото често се появяват, когато нивото на глюкозата спадне под нормата.

Независимо от това, подобряването на въвеждането на инсулин в ежедневната медицинска практика продължи.

Университетът в Торонто започва да продава лицензи за фармацевтични компании за производство на инсулин, още през 1923 г. той е достъпен за всички пациенти с диабет.

Разрешението за производство на лекарството е получено от компаниите "Лили" (САЩ) и "Ново Нордиск" (Дания), все още са лидери в тази област. През 1923 г. Университетът в Торонто награждава докторска степен и е избран за професор. Освен това беше решено да се открият специални отдели за медицински изследвания за Banting and Best, на които бяха определени високи лични заплати.

През 1923 г. Банцинг и Маклиод получават Нобеловата награда за физиология и медицина, която доброволно споделят с "Най-добър и Колип".

През 1926 г. медицинският учен Абел синтезира инсулин в кристална форма. След 10 години, датският изследовател имам Хагедорн инсулин удължен (разширено) действие, а дори и след 10 години е създал неутрален протамин Hagerdona, той все още е един от най-популярните видове инсулин.

Химическият състав на инсулина е установен от британския молекулярен биолог Фредерик Сенгер, който е награден с Нобелова награда през 1958 г. за това. Инсулинът стана първият протеин, чиято аминокиселинна последователност беше напълно дешифрирана.

Пространствената структура на молекулата на инсулина се установява с помощта на метода на рентгеновата дифракция през 90-те години. Дороти Кроут Ходкин, тя получи наградата за Нобелова награда.

След като Banting извлича говежди инсулин, инсулинът се изследва от панкреаса на свине и крави, както и от други животни (например китове и риби).

Молекулата на човешкия инсулин се състои от 51 аминокиселини. Свинската инсулин се различава само в една аминокиселина, кравата е на три, но не им пречи да нормализират нивото на захарта доста добре. Въпреки това инсулинът от животински произход има голям недостатък - при повечето пациенти той се превръща в причина за алергична реакция. Във връзка с това е необходима допълнителна работа за подобряване на инсулина. През 1955 г. структурата на човешкия инсулин се дешифрира и започва работа по изолацията му.
Това беше направено за първи път през 1981 г. от американските учени Гилбърт и Ломедико. След известно време се появи инсулин, получен от хлебната мая чрез генно инженерство. Инсулинът е първият човешки протеин, който се синтезира през 1978 г. от генетично модифицирана бактерия от Е. coli. От този момент започва нова ера в биотехнологията. От 1982 г. американската компания "Genentech" произвежда човешки инсулин, който е синтезиран в биореактор. Това не води до появата на алергични реакции.

Фармакологично действие (според производителя)

Инсулинът е лекарство, което понижава захарта и има способността да регулира метаболизма на въглехидратите; усилва абсорбцията на глюкозата от тъканите и насърчава нейната трансформация в гликоген, освен това улеснява проникването на глюкоза в тъканни клетки.

В допълнение към осигуряването на хипогликемично действие (понижаване на нивата на кръвната захар), инсулинът има няколко други ефекти: увеличава запасите от гликоген в мускулите, стимулира синтеза на пептиди, намалява консумацията на протеини и т.н.

Ефектът на инсулина е придружен от стимулиране или инхибиране (потискане) на определени ензими; стимулирана гликоген синтетаза, пируват дехидрогеназа, хексокиназа; инхибира липаза, която активира мастните киселини на мастната тъкан, липопротеиновата липаза, която намалява "облачността" на кръвния серум след хранене, наситено с мазнини.

Степента на биосинтеза и секреция (секреция) на инсулин зависи от съдържанието на глюкоза в кръвта. С увеличаването на концентрацията панкреасната секреция на инсулина се увеличава; намаляването на концентрацията на глюкоза в кръвта забавя секрецията на инсулин.

Действието на инсулина е пряко свързано с взаимодействието му със специфичен рецептор, който се намира на плазмената мембрана на клетката, и образуването на комплекс инсулин-рецептор. Инсулиновият рецептор, заедно с инсулин, прониква в клетката, влияе върху процесите на фосфолиза на клетъчните протеини; механизмът на действие на допълнителни вътреклетъчни реакции не е напълно известен.

инсулинова активност се определя от биологични средства (за способността да се намали концентрацията на кръвна глюкоза при здрави зайци) и един от физикохимични методи (чрез електрофореза върху хартия или чрез хартиена хроматография). За единица действие (ED) или международна единица (IE) се взема активността на 0.04082 mg кристален инсулин.

Метаболитни ефекти на инсулина

  1. Подобрява абсорбцията на глюкоза и други вещества от клетките;
  2. Активира основните ензими на гликолизата;
  3. Увеличава интензивността на гликогенния синтез - инсулинът повишава съхранението на глюкозата от клетките на черния дроб и мускулите чрез полимеризиране в гликоген;
  4. Намалява интензивността на глюконеогенезата - намалява се образуването на глюкоза от различни вещества, които не съдържат въглехидрати (протеини и мазнини) в черния дроб.

Анаболно действие на инсулин

  • Повлиява увеличената абсорбция на клетките от аминокиселини (особено левцин и валин);
  • Подобрява движението на калиеви йони в клетката, както и магнезий и фосфат;
  • Повлиява усилването на репликацията на ДНК и биосинтезата на протеините;
  • Укрепва синтеза на мастни киселини и тяхното допълнително естерифициране - в мастната тъкан и в черния дроб
  • Стимулира превръщането на глюкозата в триглицериди; когато има недостиг на инсулин, се случва обратното - мобилизирането на мазнини.

Антикатотоболно действие на инсулин

  1. Инхибира хидролизата на протеините - намалява разграждането на протеините;
  2. Намалява липолизата - намалява притока на мастни киселини в кръвта.

Видовете инсулин, използвани в bb

Кратко действащ инсулин

Краткият инсулин започва да действа в случай на подкожно инжектиране след 30 минути (в тази връзка се въвежда 30-40 минути преди хранене), максимумът на действие настъпва след 2 часа, изчезва от тялото след 5-6 часа.

Най-добрият избор

Инсулин с ултра бърза реакция

Ultra-късният инсулин започва да действа след 15 минути, максимум след 2 часа, изчезва от тялото след 3-4 часа. Тя е физиологична, може да се приложи точно преди хранене (5-10 минути) или веднага след хранене.

Най-добрият избор

  • Инсулин лиспро (Humalog) е полусинтетичен аналог на човешкия инсулин.
  • Инсулин Аспарт (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
  • Инсулин глулизин (Humalog)

Предимства и недостатъци на инсулина

предимства

  • Ниска цена на курса
  • Широка наличност - лекарството може да бъде закупено без проблеми в аптеката
  • Високо качество - почти фалшификати, за разлика от стероидите
  • Няма токсичност, ниска вероятност от странични ефекти, почти пълна липса на ефекти от курса
  • Малък феномен на връщане назад
  • Има подчертан анаболен ефект
  • Можете да комбинирате с анаболни стероиди и други средства
  • Няма андрогенен ефект

недостатъци

  • Комплексна схема на приемане
  • Има значително увеличение на мазнините
  • хипогликемия

Приемане на инсулин

  1. Този курс е идеален за набор от 5-10 кг. Мускулна маса в продължение на 1-2 месеца, след което трябва да вземете почивка в продължение на поне два месеца, за да възстановите собствената си секреция.
  2. Научете механизма на действие на инсулина, включително мерки за борба с хипогликемията.
  3. Курсът трябва да се започне с доза от 10 EDs подкожно, като времето (1 път на ден или всеки ден) увеличава дозата с 2 единици.
  4. С особено внимание, наблюдавайте реакцията на тялото, за да увеличите дозата!
  5. След това можете да увеличи дозата до 15-20 единици, по-високи дози не се препоръчват (заслужава да се отбележи, че това зависи от чувствителността на тъканите към инсулина, някои спортисти се понасят добре и 50-60 единици инсулин, само когато получават такива дози се разрастват, но е възможно да разберете само постепенно увеличаващи се дози).
  6. Трябва да се отбележи, че инсулиновите спринцовки имат различна скала. U-40 спринцовки се използват за инсулинови инжекции, съдържащи 40 единици на ml. Спринцоните U-100 изглеждат много като U-40, но се използват за препарати, съдържащи 100 единици инсулин в 1 ml.
  7. Честотата на инжекциите може да бъде променена, но най-пестеливите смятат, че приемат всеки ден. По-добре е да се извърши инжектирането веднага след тренировка (но само ако обучението не свършва късно през нощта, когато потреблението на инсулина с кратко действие, ако искате да се вземат инсулин след тренировка, а вечер, той трябва да бъде инсулин действащ, се дължи на факта, че тя работи само 3 часа и имат време да спрат да работят, преди лягане), веднага след като тя трябва да следва богата храна, за да се гарантира доставка на въглехидрати в кръвния поток. В допълнение, инсулинът притежава свойството да инхибира катаболните процеси, причинени от физически стрес по време на тренировка. Продължителността на курса по този режим е 2-2,5 месеца.
  8. Можете да правите инжекции всеки ден и дори 2 пъти на ден, но продължителността на курса трябва да бъде намалена до 1.5-2 месеца.
  9. Ако използвате инсулиново свръхскортно действие, тогава трябва да инжектирате незабавно след изобилна храна, богата на въглехидрати.
  10. Ако използвате кратко действащ инсулин, трябва да инжектирате 30 минути преди богата храна, богата на въглехидрати.
  11. На 1 брой инсулин трябва да се вземат 6 грама въглехидрати.
  12. Направете инжекции на различни места, за да избегнете липодистрофия (нередности в подкожната мастна тъкан).
  13. За успешното завършване на курса трябва да следвате диета с високи калории, тренировка за тренировки и да използвате спортно хранене за повишаване на теглото.

обезпечителни мерки

  1. Започнете курса с малка доза - 5-10 единици, за да проверите реакцията на тялото.
  2. Извършвайте само подкожни инжекции
  3. Не инжектирайте преди физически упражнения
  4. Не инжектирайте веднага преди лягане
  5. След инжектиране трябва да осигуряват на организма с въглехидрати (здрав човек гладно диапазони на кръвната захар от 3 до 5.5 ммол / л. Всяка единица кръв инсулин редуцираща захар от 2.2 ммол / л. Ако убождане 20 единици инсулин действие, може да се развие хипогликемия,
  6. В ендокринологията (където принадлежи инсулин) има такова нещо като "единица зърно". Независимо от вида и количеството на продукта, няма значение какво е това, една хляб съдържа 12-15 грама смилаеми въглехидрати. Тя увеличава нивото на кръвната захар със същото количество - 2.8 mmol / l - необходимо е тялото да смила около 1.5-2 единици инсулин. По-широко за тази мярка за смятане може да се намери в интернет.
  7. Сега изчислете. За 20 единици инсулин трябва да се вземат 10-15 хлебни единици, това е равно на 120-150 g чисти въглехидрати. Например, нека да бъде 300-450 грама бял хляб.

Странични ефекти на инсулина

  • Хипогликемия или намаляване на кръвната глюкоза, това води до всички други прояви. Хипогликемията може лесно да се предотврати
  • Сърбеж в областта на инжекцията
  • Алергията е много рядка
  • Намаляването на ендогенната секреция на инсулин се наблюдава само при продължителни курсове, когато се използват високи дози инсулин
  • Инсулин НЕ има токсични ефекти върху черния дроб или бъбреците, не предизвиква нарушения на сексуалната функция (потентност).

Показания за медицинската употреба на инсулин

Малки дози (5.10 IU) на инсулин, използвани за заболявания на черния дроб (хепатит, цироза началните етапи) с ацидоза, изчерпване, загуба на мощност, фурункулоза, тиреотоксикоза.

В психоневрологичната практика инсулинът се използва за алкохолизъм, с изчерпване на нервната система (в дози, които включват хипогликемично състояние).

В психиатрията - инсулин шокова терапия (за лечение на определени форми на шизофрения прилага инсулин разтвор в големи количества, които постепенно нарастващи дози причини хипогликемичен шок).

В дерматологията инсулин при диабетна toksidermii използва като неспецифично агент - екзема, акне, уртикария, псориазис, хронично пиодерма и дрожди лезии.

Противопоказания за медицинска употреба

Остър хепатит, панкреатит, нефрит, нефролитиаза, пептична язва и язва на дванадесетопръстника, декомпенсирано сърдечно заболяване.

Още Статии За Диабет

Знайте колко захар се съдържа в храната, потърсете в присъствието на диабет от всякакъв вид и тези, които се борят с наднормено тегло. За да се определят храни с високо съдържание на захар и продукти с ниско съдържание на захар, трябва да се прибегне до таблицата на гликемичните показатели (GI).

Диабетът от втори тип се характеризира с нарушение на процеса на усвояване на глюкоза. Частично възстановяване на метаболизма и нормализиране на състоянието на пациентите може не само медикаменти, но и народни методи на лечение.

Диабетът е много сериозно и опасно заболяване, което изисква постоянно лечение. Заедно с употребата на лекарствената терапия пациентите трябва да водят здравословен начин на живот, да се отказват от вредните навици, да играят спортове.

Видове Диабет

Популярни Категории

Кръвната Захар