loader

Основен

Лечение

Генетика на захарен диабет тип 1

Всеки от пациентите с диабет тип 1 вероятно се чудеше: "Защо се разболях? Как се разболях?

Понастоящем няма ясен отговор относно механизма на развитие на захарен диабет тип 1 и тип 2. Диабетът е заболяване, което не е наследен от една проста схема "от родителите - за децата", или присъствието на някой в ​​семейството на диабет ще доведе до факта, че в XXI век, почти цялото население на света би трябвало болестта.

Въпреки това е ясно, че някои хора се раждат по-предразположени към диабет тип 1, отколкото други. Каква е причината за това? Нека се опитаме да разберем.

Захарният диабет тип 1 има различни причини за неговото развитие. Тя не може да бъде хваната като студена или болна, консумираща много захар, сладка.

Каква е основата за развитието на диабет тип 1?

1. Генетични (наследени) фактори.

Ние сме едни и същи или подобни на родители, баби и дядовци. Това се случва във връзка с прехвърлянето на част от генетичната информация от майката и бащата. Това определя нашия външен вид, склонността към едно заболяване, съпротивата срещу другите. По този начин, ако разгледаме диабет тип 1 и генетика, несъмнено хората, които са предразположени или вече са развили диабет тип 1, имат свои особености в структурата на гените. Обикновено сред този контингент от хора, най-вероятно се появяват същите типове клетки, които най-вероятно създават предразполагащ фон за развитието на захарен диабет.

Сами по себе си, тези гени (структурно наследствено звено) не могат да причинят развитие на диабет тип 1. Това се доказва от изследването на идентични близнаци, които имат същата генетична информация. Ако едно дете развие диабет тип 1, честотата на поява в друг е 3 от 4. Това означава, че вероятността да се разболее с втория е изключително висока, но не и 100%. По този начин, за лечение на диабет тип 1, веднага щом наследственото заболяване е невъзможно.

2. Автоантитела

Автоантитела съставляват втората причина за развитие на диабет тип 1. Имунната система ни помага да се предпазим от много външни фактори, например от бактерии, вируси, канцерогени, които могат да навредят на нашето здраве. В отговор на тези фактори, имунната система освобождава антитела (това е вещество, способно да унищожи чужд агент).

Има ситуации, когато нашата имунна система не успее, и затова започва да разпознава телата ни като чужд агент и да предоставят антитела, насочени към тяхното унищожаване (автоантитела), така че да има увреждане на телата ни, с последващото развитие на техния провал. Това се случва с диабет тип 1.

Нашата собствена имунна система, а именно антитела, уврежда панкреасните клетки в клетките, които синтезират и секретират инсулин. По този начин се развива пълната (абсолютна) недостатъчност на инсулина, изискваща незабавна инсулинова терапия.

Огледайте хора с висок риск от развитие на диабет тип 1 за наличие на антитела е възможно, но като правило, тя е доста скъпа процедура, в която няма 100% гаранция за откриване на антитела в кръвта, и затова този метод на изследване се използва в по-голяма степен за научни цели. Дори ако има антитела в кръвта, това няма да помогне много на човек, тъй като досега няма методи, които да предпазват от развитието на диабет тип 1.

3. Фактори на околната среда

Екологични фактори, които включват консумирана от нас храна, стрес, инфекция и др. Като правило, такива фактори в настоящата диабеталогия се считат за провокативни елементи (задействания).

По този начин, може да се заключи, че само когато едновременно комбинация от генетично предразположение, наличието на автоантитела в кръвоносните увреждащи клетките на панкреаса, провокиращи фактори на околната среда човек развива тип 1 захарен диабет.

Какво е важно да се разбере, ако семейството има хора с диабет тип 1?

Ако имате членове на семейството (сестра, брат, родители), тези с диабет тип 1, трябва да знаете, че имате предразположеност към заболяването. Това обаче не означава, че ще го развиете. В същото време на този етап от развитието на науката не знаем как да предотвратим развитието на диабет тип 1 сред хората в риск.

Аз съм болен от диабет тип 1, така че децата ми също ще имат диабет тип 1?

Диабет тип 1 се открива при 3 от 1000 души, което е 10 пъти по-малко вероятно от появата на диабет тип 2. Понякога е възможно да се идентифицират хора с повишен риск от развитие на диабет тип 1. По правило в момента генетичните изследвания се използват само в изследователски проекти. Повечето експерти са съгласни, че при наличието на захарен диабет тип 1 в бащата, Рискът от заболяване при дете е 5-10%. По необяснима причина, рискът от развитие на диабет тип 1 при дете, родено от майка, страдащи от диабет е само 2-3%. Ако у и двамата родители има захарен диабет тип 1, честотата ще бъде много по-висока (до 30%).

Захарен диабет тип 1 е не-наследствено заболяване, въпреки че при децата съществува риск от развитие на диабет, това заболяване не възниква изобщо, а не винаги. Причината за отчаянието не е!

Генетика на захарен диабет тип 1

loading...

Статията представя анализ на литературните данни за съвременните изследвания в областта на генетичното предразположение към захарен диабет. Беше направен опит да се обобщят данните, получени през последните няколко години, в една хипотеза, която взема предвид генетичните, имунологичните и външните фактори, влияещи върху развитието на диабет тип 1.

Ключови думи: диабет тип I, автореактивни Т лимфоцити, МНС молекули, HLA антигени.

Генетика на диабет тип I

Рижков П. А., Рижкова Н. С., Коновалова Р. В.

Анализ на литературните данни за съвременните изследвания в областта на генетичното предразположение към диабета. Данните, получени през последните няколко години, са диагностицирани с диабет.

Ключови думи: диабет тип I, автореактивни Т-клетки, МНС молекули, HLA-антигени.

въведение

loading...

Към днешна дата захарният диабет е първият по отношение на разпространението сред ендокринните заболявания. В света има около 135 пациенти с диабет Mill. И техният брой се увеличава годишно с 5-7% [2]. Като цяло, от 2010 г., броят на пациентите с диабет на нашата планета е била 285 млн. Души, а през 2030 г. се очаква да се удвои. [33] В различните страни и региони разпространението на диабета варира значително. Известно е, че честотата на диабет тип 1 се увеличава от юг на север и от изток на запад. Често срещани са наблюдавани в скандинавските страни (Финландия, Швеция, Дания), а най-диабет е рядко в страните от Източна Европа (Корея, Япония). В Русия, броят на пациентите със захарен диабет за 2010 г. е малко над 3 милиона души и се очаква през следващите две десетилетия ще бъдат регистрирани 5,81 милиона пациенти, със същия брой от пациентите няма да бъдат идентифицирани. [6] Захарен диабет отнася до мултифакторни заболявания, неговото развитие поради комбинация от генетично предразположение и влиянието на факторите на околната среда. Е натрупал Т. к. Наскоро голямо количество данни за влиянието на генетичните фактори върху развитието на диабет, е уместно да ги обобщи и да представи цялата картина, текущата дата в областта на генетиката на диабет. Има генетично (наследствено) обусловени и не генетично определени форми на захарен диабет. Генетично обусловеният захарен диабет е хетерогенен. Предвид патогенезата на инсулин може да се изолира конвенционално (I тип) и не-инсулин зависим (II тип) диабет. Тази статия е посветена на първия тип диабет.

Захарен диабет тип I

loading...

Тип I диабет е автоимунно заболяване, за което следните клинични признаци, характерни: висока степен на хипергликемия и кетоацидоза, присъствие хипогликемия декомпенсирано диабет, инсулинова недостатъчност бързото развитие (в рамките на 1-2 седмици) след началото на заболяването. недостиг на инсулин при диабет тип 1, причинени почти пълно унищожаване на панкреатични бета-клетки, отговорни за синтез на инсулин при хора. Въпреки голямото количество на научните изследвания в тази област, все още остава неясно механизъм на развитие на диабет тип 1. Смята се, че факторът на иницииране в развитието на тип 1 диабет тип е повреден бета-клетките на панкреаса действие на един или повече фактори на околната среда (фиг. 1). Такива фактори включват някои вируси, токсични вещества, пушени продукти, стрес. Тази хипотеза се потвърждава присъствието на автоантитела към панкреатични островни антигени, които според повечето изследователи, са доказателство за автоимунни процеси в организма и не участва директно в механизмите на разграждане на бета-клетки. В допълнение, съществува естествено намаляване на броя на автоантитела, като удължаване на периода от началото на развитието на диабет тип I.. Ако в първите месеци от началото на антителата на болестта са открити при 70-90% от пациентите, а след това след 1-2 години от началото на заболяването - само 20%, авто антителата се откриват и преди клиничната проява на диабет тип 1 и при пациенти със семейството, с най-често за роднини с идентични HLA системи [22]. Автоантитела към панкреатични островни антигени са класа на имуноглобулин G. Трябва да се отбележи, че при диабет тип I антитяло от клас IgM или IgA не се откриват дори и в случаите на остра проява на болестта. В резултат на разрушаването на Р-клетките се освобождават антигени, които предизвикват автоимунен процес. В ролята на такива активиращи автореактивни Т лимфоцити претенция Няколко различни автоантигени: препроинсулин (PPI), глутамат декарбоксилаза (GAD), инсулинома-асоцииран антиген-2 (I-A2) и цинков транспортер (ZnT8) [30, 32].

Фигура 1 - Предполагаем модел на развитие на диабет тип 1 по отношение на генетични и външни фактори

След нараняване бета-клетки върху техните повърхности започне да експресират HLA клас 2 молекули обикновено не са предвидени върху повърхността на не-имунни клетки. Изразяване на антигени HLA-Клас 2 не-имунните клетки, за да се трансформира антиген-късно и излага на сериозна заплаха за тяхното съществуване. Причината за анормалната експресия на протеини от клас 2 MHC от соматични клетки не е напълно разбрана. Въпреки това е доказано, че при продължителна експозиция in vitro на β-клетки с γ-интерферон такава експресия е възможна. Прилагане на йод в ендемични области е придружено от подобен клас 2 експресиране на thyrocytes МНС протеини, което води до увеличаване на броя на пациенти с автоимунен тироидит в тези области. Този факт също така доказва ролята на факторите на околната среда при появата на анормална експресия на клас 2 МНС протеини върху Р-клетки. Като се има предвид по-горе факти, може да се предположи, че специално алелен полиморфизъм на HLA-специфични гени при индивиди повлияе на бета-клетките да експресират МНС клас протеини 2 и по този начин, предразположение към захарен диабет тип 1.

Освен това, наскоро е установено, че производството на бета-клетки инсулина експресират на повърхността си МНС клас 1 протеини, пептиди, които са представени на CD8 + цитотоксични Т лимфоцити [34].

Ролята на Т-лимфоцитите в патогенезата на CD1

loading...

От друга страна, генен полиморфизъм на HLA система определя избора на Т лимфоцити в тимуса по време на узряването. В присъствието на специфична система алели HLA, очевидно, не е отстраняване на Т-лимфоцити, които носят на техните повърхностни рецептори в автоантиген (-АМИНО) панкреатични бета-клетки, докато в здрав организъм такива Т клетки се разрушават в етапа на зреене, По този начин, присъствието на предразположение към диабет тип 1 в количество кръв циркулиращ автореактивни Т лимфоцити, които се активират при определено ниво на автоантигена (и) в кръвта. Нивото на автоантигена (и) се издига на прагова стойност или чрез директно разрушаване на бета-клетки (Chem. Вещества, вируси) или присъствието на вирусни агенти в кръвта, чиито антигени реагира кръстосано с антигени на панкреатични бета-клетки.

Трябва да се отбележи, че в регулирането на автореактивни Т лимфоцити пряко участие вземат-регулаторни Т клетки (Treg), като по този начин се гарантира поддържането на хомеостазата и автотолерантност [16, 29]. Т.е. Treg клетките изпълняват функцията за защита на тялото от автоимунни заболявания [7]. Регулаторните Т-клетки (Tregs) активно участват в поддържането на автотолерантност, имунна хомеостаза и антитуморен имунитет. Смята се, че те играят значителна роля в развитието на рака. Техният брой корелира с по-агресивния статус на заболяването и позволява да се предвиди времето за лечение. В допълнение, нарушаването на регулирането на функцията или честотата на Tregs клетки може да доведе до различни автоимунни заболявания, включително диабет тип 1.

Treg клетките са субпопулация на Т-лимфоцити, експресиращи върху техните повърхностни рецептори за интерлевкин 2 (т.е. са CD25 +) [28]. Обаче, CD25 не е изключително специфичен маркер на Treg клетки, тъй като експресирането му на повърхността на ефекторни Т-лимфоцити настъпва след активирането [25]. Основният маркер на Т-регулаторните лимфоцити е клетъчно-експресираният транскрипционен фактор FoxP3, също известен като IPEX или XPID [9, 14, 26]. Това е най-важният регулаторен фактор, отговорен за развитието и функционирането на Т-регулаторните клетки. В допълнение, екзогенният IL-2 и неговият рецептор играят ключова роля в преживяването на Treg клетки в периферията [27].

Съществува и предположението, че автоимунният процес се задейства не чрез разрушаването на β-клетките, а чрез тяхната регенерация поради такова унищожение [1].

Генетично предразположение към захарен диабет

loading...

По този начин, основният принос за генетично предразположение към захарен диабет тип 1, въведени гени HLA система, а именно, гените, кодиращи молекули от клас 2 МНС човек. В момента има не повече от 50 региони на HLA, което значително да повлияят на риска от развитие на захарен диабет тип 1. Много от тези региони съдържат интересни но непознати кандидат гени. Генетичните области, които са свързани с развитието на диабет тип 1, обикновено се наричат ​​IDDM локуси. Също гени HLA система (локус IDDM1), значителна асоциация с диабет тип 1 са инсулин генна област 11p15 (локус IDDM2), 11q (локус IDDM4), 6Q и евентуално регион на хромозома 18. Възможни гени кандидат в зоната на свързване включват (GAD1 и GAD2, който кодира ензим, глутамат декарбоксилаза; SOD2, който кодира супероксид дисмутаза, и мястото на кръвна група Kidd), е вероятно да играе важна роля [8].

Друга важна локуси свързани с диабет тип 1 са PTPN22 ген на 1p13, CTLA4 на 2q31, интерлевкин-2 рецептор α (CD25, кодирани IL2RA) локус 10p15, IFIH1 (известен също като MDA5) на 2q24 и наскоро открит CLEC16A (KIAA0350) на 16p13, PTPN2 на 18p11 и CYP27B1 на 12q13 [31].

Генът PTPN22 кодира лимфоиден тирозин фосфатазен протеин, наречен LYP. PTPN22 е пряко свързана с активирането на Т-клетките. LYP потиска сигнала на Т-клетъчния рецептор (TCR) [13]. Този ген може да бъде използван като мишена за регулиране на Т-клетъчната функция, тъй като изпълнява функцията на инхибиране на TCR сигнализирането.

CTLA4 генът кодира ко-рецептори на повърхността на Т-лимфоцитните клетки. Той също е добър кандидат за влияние върху развитието на CD1, тъй като оказва негативно влияние върху активирането на Т-клетките [21].

Генът на рецептора на интерлевкин 2а (IL2RA) се състои от осем екзона и кодира а веригата на IL-2 рецепторния комплекс (известен също като CD25). IL2RA играе важна роля в регулирането на имунитета. IL2RA се експресира върху регулаторни Т-клетки, които, както е споменато по-горе, са важни за тяхното функциониране и съответно за потискане на Т-клетъчния имунен отговор и автоимунни заболявания. Тази функция на IL2RA гена показва неговата потенциална роля в патогенезата на CD1, вероятно включващи регулаторни Т клетки [20].

Генът CYP27B1 кодира витамин D 1а-хидроксилаза. Поради важната функция на витамин D в регулирането на имунитета, той се счита за кандидат ген. Елина Хипонен и колеги установили, че CYP27B1 генът е свързан с CD1. Генът вероятно включва механизма на въздействие върху транскрипцията. В резултат на изследването беше показано, че витамин D може по някакъв начин да потисне автоимунните реакции, ориентирани към β-клетките на панкреаса. Епидемиологичните данни показват, че добавките на витамин D могат да пречат на развитието на CD1 [15].

Gene CLEC16A (преди KIAA0350), които експресират почти изключително в имунни клетки и кодира протеин последователност тип лектин домейн С Ekspessiruetsya в лимфоцити, като специализирани АРС (антиген-представящи клетки). Особено интересно, че лектини тип С, са известни, че играят важна функционална роля в усвояването на антигена и представянето β клетки [11].

Генетичният анализ на модел на инсулин-зависим диабет, свързан с главния хистосъвместим комплекс в мишки показва, че развитието на заболяването играе важна роля в главния хистосъвместим комплекс взаимодействието с 10 други чувствителност локуси в различни места на генома [23].

Смята се, че HLA системата е генетична детерминанта, която определя предразположението на панкреатични В клетки към вирусни антигени или отразява степента на антивирусен имунитет. Установено, че когато инсулин зависим диабет често се открива антигени B8, Bwl5, Б18, DW3, DW4, DRw3, DRw4. Показано е, че присъствието на пациенти или B8 HLA-B15 антиген увеличава риска от заболеваемост от диабет в 2-3 пъти, и едновременното присъствие на В8 и B15 - 10 пъти. При определяне на хаплотиповете DW3 / DRw3 риск от разпространение на диабет увеличава с 3.7 пъти, DW4 / DRw4 - по 4,9, а DW3 / DRw4 - 9.4 пъти [1].

Основните система HLA гени, свързани с предразположение към развитието на гени тип диабет тип 1 са HLA-DQA1, HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-DRA, и HLA-DRB5. Чрез задълбочени изследвания в Русия и по целия свят, беше установено, че различни комбинации от алели на гените HLA имат различен ефект върху риска от развитие на диабет тип 1. Високата степен на риск, свързан с хаплотиповете DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) и DR4 (DRB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). Средната степен на риск комбинира с хаплотипове DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501), DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402), DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303) и DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Освен това, беше установено, че някои комбинации алелни имат защитен ефект срещу развитието на диабет. Тези хаплотипове принадлежат DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602), DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) - висока степен на защита, DR4 (DRB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302), и DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201) - средна степен на защита [3]. Трябва да се отбележи, че предразположение към развитието на диабет тип 1 зависи от населението. Например, някои хаплотипове в една популация имат ясно изразен протективен ефект (Япония), а другата е свързана с риск (скандинавските страни).

В резултат на изследването през цялото време се отворят нови гени, които имат връзка с развитието на диабет тип 1. По този начин, в анализа на домакинствата в Швеция от 2360 SNP маркери в мястото на главния хистосъвместим комплекс и прилежащите локуси в центромера се потвърждава от данните за диабет тип 1 асоциация локус IDDM1 в HLA, най-силно изразено в областта на HLA-DQ / DR. Също така, беше показано, че част tsentromericheskoy достига асоциации за генетичен регион кодиращ инозитол 1, 4, 5-трифосфат рецептор 3 (ITPR3). Очакваният риск на населението за ITPR3 възлиза на 21.6%, което представлява важен принос ITPR3 ген за развитието на диабет тип 1. Dvuhlokusovy регресионен анализ потвърждава ефекта на промяна ITPR3 ген за развитието на диабет тип 1, където генът е различен от всеки ген, кодиращ молекула на втория клас на главния хистосъвместим комплекс [24].

Както вече споменахме, в допълнение към генетичното предразположение към развитието на диабет тип 1 влияят външните фактори. Както показват скорошните проучвания при мишки, един от тези фактори е предаването на имуноглобулини от болни автоимунни майки на потомство. В резултат на това прехвърляне в 65% от потомството разработен диабет, докато в блокиращ предаване имуноглобулини майка на потомство, проценти потомство атака само 20% [17].

Генетична връзка между диабет тип 1 и 2

loading...

Наскоро получихме интересни данни за генетична връзка между първия и втория видове диабет. Li и сътр (2001) оценява разпространението на семейства с двата типа диабет във Финландия и изследван при пациенти с диабет тип II, асоциацията между семейна история на диабет тип 1, анти-glyutamatdekarboksilaze (GADab) и свързан с първия вид на диабет генотипове HLA-DQB1, След това, на смесените семейства с тип 1 и диабет 2, те са учили, дали общата засегната членове хаплотип HLA семейни с диабет тип 1 на изразяване на диабет тип 2. Сред 695 семейства, в които има повече от един пациент с диабет тип 2, 100 (14%) и има относителна с диабет тип 1. Пациенти с втори тип диабет смесва семейства често имат GAD-антитяло (18% срещу 8%) и DQB1 * 0302 генотип / X (25% срещу 12%) от пациентите от семейства само с диабет тип 2; обаче, те имат по-ниска честота на генотип DQB1 * 02/0302, в сравнение с възрастни пациенти с диабет тип 1 (4% срещу 27%). В смесените семейства на инсулин отговор на глюкоза натоварване е по-лошо при пациенти с рискови хаплотипове на HLA-DR3-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 или DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302, в сравнение с пациенти без тези хаплотипове. Това обстоятелство не зависи от наличието на GAD-антитела. Авторите заключават, че 1 и 2 вида диабет са групирани в една и съща фамилия. Общ генетичен фон при пациенти с диабет тип 1 предразполага тип 2 диабет, и на наличието на автоантитела и, независимо от наличието на антитела в намалена секреция на инсулин. Тези изследвания също потвърждават възможността за генетична взаимодействие между диабет тип 1 и 2 диабет поради локус HLA тип.

заключение

loading...

В заключение следва да се отбележи, че през последните 10 години, учените са значително напреднали в изучаването на генетиката и механизма на развитие на диабет тип 1, но до края остава неясно механизъм на наследяване на чувствителност към диабет тип 1, там е и няма последователна теория за развитието на диабет, което би обяснило всички получени в тази област данни. Изглежда, че основният фокус в изследването на диабет сега трябва да е компютърна симулация на чувствителност към диабет, като се вземат предвид различните диабетогенните алели в различни популации и връзката им един към друг. Най-интересното от гледна точка на появата на диабет тип 1 може да бъде изучаването на механизмите: 1) се избягва разрушаването на автореактивни Т-клетки по време на тимуса избор; 2) анормална експресия на Р-клетки на главни хистосъвместими комплексни молекули; 3) дисбаланс между автореактивни и регулаторни Т-лимфоцити, както и търсенето на функционални връзки между локуси асоциация с диабет тип 1 и механизмите на автоимунитет. Като се вземат предвид резултатите от последните проучвания, е възможно с определена степен на оптимизъм за да се предположи, че пълно разкриване на генетичните механизми на диабета и наследството му не е много далеч.

Генетично предразположение към захарен диабет тип 1 и 2

loading...

Една от причините за развитието на болестта е генетичното предразположение към захарен диабет. В допълнение, съществуват редица други екзогенни фактори, които увеличават риска от проявата му.

Към днешна дата захарният диабет е патология, която не се поддава на лечение.

По този начин пациент с установена диагноза трябва да спазва всички препоръки и инструкции на медиците през целия живот, тъй като е невъзможно лечението да се лекува напълно.

Каква е болестта?

loading...

Захарният диабет е заболяване, което се проявява в резултат на нарушения на ендокринната система. По време на своето развитие има нарушение на всички метаболитни процеси в организма.

Недостатъчността на производството на инсулинов хормон или отхвърлянето му от клетките на тялото води до голямо натрупване на глюкоза в кръвта. В допълнение, има неизправност в работата на водния метаболизъм, се наблюдава дехидратация.

Към днешна дата има два основни типа патологичен процес:

  1. Захарен диабет от първи тип. Той се развива в резултат на това, че не произвежда (или произвежда в недостатъчно количество) инсулин панкреас. Този тип патология се счита за зависима от инсулин. Хората, които страдат от тази форма на диабет, зависят от постоянни хормонални инжекции през целия си живот.
  2. Захарният диабет тип 2 е инсулино-независима форма на патология. Това се случва в резултат на факта, че телесните клетки престанат да възприемат произведения от панкреаса инсулин. По този начин има постепенно натрупване на глюкоза в кръвта.

В по-редки случаи лекарите могат да диагностицират друга форма на патология, която е гестационен захарен диабет.

В зависимост от формата на патологията причините за неговото развитие може да се различават. Все пак има винаги фактори, които обобщават това заболяване.

Важна роля играе генетичната природа на диабета и неговото генетично предразположение.

Влияние на наследствения фактор върху проявата на патология

loading...

Предразположението към захарен диабет може да се прояви в случай, че има наследствен фактор. В този случай, важната роля, която играе формата на проявление на болестта.

Генетиката на диабет тип 1 трябва да се проявява и от двамата родители. Статистиката показва, че честотата на инсулино-зависимата форма на заболяването от майката се проявява само при около 3% от родените деца. В същото време, от страна на баща си, наследствеността на диабет тип 1 се повишава леко и достига десет процента. Патологията може да се развие от страна на двамата родители. В този случай детето има повишен риск от диабет тип 1, който може да достигне седемдесет процента.

Инсулино-независимият тип заболяване се характеризира с по-високо ниво на влияние на наследствения фактор. Това се дължи на факта, че човек има генетично предразположение към диабет. Както показват медицинските данни, рискът, че генът на диабета ще се прояви при дете, ако един от родителите е носител на патология, е около 80%. В същото време, наследствеността на диабет тип 2 се увеличава почти до сто процента, ако болестта докосне както майката, така и бащата.

При наличие на захарен диабет един от родителите трябва да обърне специално внимание на генетичните аспекти на захарния диабет при планирането на майчинството.

По този начин генната терапия трябва да бъде насочена към премахване на повишените рискове за деца, които имат поне един родител, диагностициран с диабет тип 2. Към днешна дата няма такъв метод, който би осигурил лечение на наследствена предразположеност.

В този случай можете да се придържате към специални мерки и медицински препоръки, които ще намалят риска, ако има предразположение към диабет.

Какви други рискови фактори са налице?

loading...

Причините за екзогенна природа са също така способни да предразполагат към проявата на захарен диабет.

Трябва да се има предвид, че ако има наследствен фактор, рискът от диабет се увеличава няколко пъти.

Затлъстяването е втората причина за развитието на патологията, особено диабет тип 2. Необходимо е внимателно да се следи тяхната тежест за тези категории хора, които имат повишено ниво на мастни натрупвания в талията и корема. В този случай е необходимо да се въведе пълен контрол върху ежедневната диета и постепенно да се намали теглото до нормални нива.

Основните фактори, които допринасят за развитието на болестта са следните:

  1. Прекомерно тегло и затлъстяване.
  2. Силен стрес и отрицателни емоционални шокове.
  3. Поддържане на неактивен начин на живот, липса на физическа активност.
  4. Инфекциозни заболявания, които са били прехвърлени по-рано.
  5. хипертония проява срещу който проявява атеросклероза като съдови лезии не могат да отговарят напълно всички нормални подаването на кръв към органи, панкреас, то страда най-много, и която става причина за диабет.
  6. Допускане на определени групи наркотици. Особено опасни са лекарствата от изхвърлянето на тиазиди, някои видове хормони и диуретици, противотуморни лекарства. Следователно е толкова важно да не се ангажираме със самолечение и да приемате каквито и да е лекарства само, както е предписано от лекаря. В противен случай се оказва, че пациентът третира едно заболяване и в резултат ще получи диабет.
  7. Наличие на гинекологични патологии при жените. Най-често захарният диабет може да се прояви като резултат от такива трансферирани заболявания като поликистозните яйчници, гестозата по време на раждането. Освен това, ако едно момиче роди бебе с тегло над четири килограма, това може да представлява риск за развитието на патологията.

Само подходящо избраната диета за диабет и рационално хранене ще намали риска от заболяването. Специална роля трябва да се отдаде на ежедневния физически стрес, който ще помогне да се изразходва излишната енергия, получена от храната, и също така да има положителен ефект върху нормализирането на захарта в кръвта.

За да станат причина за диабета от първи тип могат да се появят и автоимунни заболявания, те включват тироидит и недостатъчност на кортикостероидни хормони в хроничната форма.

Мерки за намаляване на вероятността от заболяването?

loading...

Един отличен превантивен инструмент в присъствието на наследствен фактор може да бъде физическо натоварване. Човек избира това, което обича: ежедневни разходки на чист въздух, плуване, бягане или упражняване във фитнес залата.

Йога може да се превърне в отличен асистент, който не само подобрява физическото състояние, но и допринася за умственото равновесие. Освен това такива мерки ще дадат възможност да се отървете от прекомерното натрупване на мазнини.

За съжаление е невъзможно да се елиминира наследственият фактор, който може да причини диабет. Ето защо е необходимо да неутрализираме другите причини, изброени по-горе:

  • избягвайте стреса и не се притеснявайте;
  • Следвайте диетата си и упражнявайте редовно;
  • внимателно подбирайте лекарства за лечение на други заболявания;
  • за постоянно укрепване на имунитета, за да се избегнат прояви на инфекциозна болест;
  • своевременно да преминат необходимите медицински изследвания.

По отношение на храненето е необходимо да се изключат захарта и сладките храни, за да се следи количеството и качеството на консумираната храна. Не злоупотребявайте с лесно смилаеми въглехидрати и бързо хранене.

Освен това, за да се определи наличието и възможността за развитие на болестта, можете да проведете редица специални медицински изследвания. Това е, на първо място, анализ на присъствието на антагонистични клетки към бета-клетките на панкреаса.

Не забравяйте да попитате лекаря как да се подготвите за кръводаряване за захар и за генетично предразположение. В нормалното състояние на организма резултатите от проучването трябва да показват отсъствието им. Съвременната медицина прави възможно откриването на такива антитела в лаборатории със специални тестови системи. За това човек трябва да премине венозна кръв.

Във видеото в тази статия лекарят ще разбере дали наследствеността се предава на диабет.

Генетични аспекти на захарния диабет

loading...

Съгласно съвременната класификация, диабетът (ДМ) е разделен на диабет тип 1 и 2, които имат множество клинични, имунологични и генетични различия. Предразположението към диабет се медиира от няколко гена. В допълнение към генетичните фактори, външните фактори са включени в генезиса на диабета и следователно тази патология е справедливо приписана на мултифакторните заболявания.

Захарен диабет тип 1. типизиране на изследвания човешки геном, използвайки панел vysokopolimorfnyh динуклеотид микросателитни маркери, повече или по-малко равномерно разпределени в геномната ДНК за наличие на различни хромозоми в многобройни локуси участва в наследствено предразположение за прехвърляне DM1, главен сред които е локус IDDM1. Това място е локализиран на хромозома 6r21.31 и заема площ от 20 до santimorganid, локус се идентифицира с гените на главния комплекс за хистосъвместимост клас II или гени на система HLA клас II.
Значението на локус IDDM1 последователно DM1 обсъдени подробно в скорошно хартия (DA Chistyakov и дядовци II, 1999). Провежда редица проучвания в нашата страна и в чужбина разкри, че предразположение към висок риск да развият диабет тип 1 се комбинира с хаплотипове DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) и DR4 (1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). умерен риск предразположение комбинира с хаплотипове HLA: DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501); DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402): DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303); DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Защитен ефект на висока степен на развитие на диабет 1 комбинирана с хаплотипове DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602) и DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301), и умерено - DR4 (DRB1 * 0401 -DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) и DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201).

Въпреки това, тъй като E. Kawasaki et al Stress, дешифрирането на механизма на наследяване на предразположението към DM 1 е далеч от пълното установяване и разбиране на взаимодействието на всичките му компоненти. Необходимо е да се проведе молекулно моделиране, за да се оцени диабетогенността на различните алели на HLA клас II гени. Това се дължи на факта, че проведените проучвания за популацията дават смесени резултати за свързването на диабета с HLA гени, определени от родители, роднини от първата степен на родство. Освен това някои хаплотипове на HLA гени са диабетогенни при една популация (семейства от Норвегия), безразлични и дори предпазващи при други популации (семейства от Япония).
Трябва да се подчертае, че развитието на заболяването изисква наличие на алели на гените на HLA системата, предразполагащи към развитието на диабет, но тяхното присъствие в даден индивид все още не е достатъчно за развитието на болестта. Предразположението към тип 1 DM е медиирано не само от определени алели на HLA системата, но задължително е комбинирано с много други гени.
. Проучванията показват J.Todd сътр, идентифицирани още 15 различни локуси намира на хромозоми и участва в наследство на предразположение към диабет 1. Две от тези локуси изследвани подробно: горната локус IDDM1, локализиран в геномната област на клас II на HLA на хромозома 6p21.31 и имащ най-голям принос за генетичното предразположение към DM 1; последвано локус IDDM2, локализиран в 5 'края на гена на инсулин, който се намира в хромозома 11 (11r15.5). Това място е полиморфно и се състои от повторения (VNTR), които имат два основни класа алели. Алелите от клас III (дълги алели) са 200 копия на повторенията и обикновено са защитна функция (ако има риск от диабет се намалява с 70%), докато клас I алел (алел кратко от 23 повторения и 63) има 30-40 копия на повторенията и медиира предразположението към диабет от рецесивен тип.

Последните проучвания показват, че тези алели имат конкретно влияние върху наличието на висок риск за развитие на диабет при различни популации, включително японски. Не всички повторения също показват (или са свързани) с предразположение към диабет. Така алел 42 повторение алел или 814 могат да имат защитна роля (T.Amata сътр 1997 ;. S.T.Bennett и др.). Изследване на мястото на IDDM2 в 71 баски семейства, I. Urrutia et al. Ние идентифицирахме 14 алели на клас I и показа, че алел 814 не допринася за повишена чувствителност към диабет честота 1. VNTR може да повлияе на експресията на гена на проинсулина в тимуса. В присъствието на алела III включва ниска експресия на проинсулин в панкреаса, докато в тимуса, докато има високо ниво на експресия на проинсулин (A. Pugliese и др.). Въз основа на тези данни предполагат, че пептиди проинсулин / инсулин може да действа като автоантигени kompleksiruyas в тимуса с имунокомпетентни клетки хистосъвместимост система (HLA аналогова система), което води до толерантност проинсулин-реактивни Т-клетки. Чрез изследване на агрегирането на различни антигени панкреатични острови [(про) инсулин, GAD65 и GAD69] гени HLA DR, A. Geluk и сътр. (1998) показват, че има ясна корелация между антигена и афинитет към интегратор HLA-DR с GAD65 при диабет 1. Освен това отрицателно способността избор на тимуса към инсулин в съчетание с експресията на HLA DR2, отколкото, вероятно обяснява ниско автореактивността инсулин в такива лица. Проинсулин, по този начин, може да действа като първичен антиген в тип 1. Вследствие на това взаимодействие е наличието на проинсулин-реактивни Т-клетки, които са с висок риск фактор I степен на връзка, и отсъствието на инсулит и диабет при NOD мишки, трансгенни за проинсулина.

Подробно изследване е също локус IDDM3, локализиран в мишки на хромозома 3, и лицето на хромозома 15q26, където в непосредствена близост ген е интерлевкин (IL-2). Установено е, че IL-2 секрецията в NOD-мишки е значително намалена, в сравнение с мишки, които са резистентни на развитието на диабет. Тази разлика се дължи на наличието на полиморфизъм на първия екзон на IL-2 гена. В тази област в NOD мишки разкрива аминокиселинно заместване на пролин и наличието на вложки - серин-пролин-серин-треонин ( "вмъкване" -SSPT), които осигуряват образуването на следните последователности - глутаминова киселина-пролин-серин-треонин (PEST), че съгласно P. Denny et al. в NOD мишка дестабилизира съответния протеин, което води до нарушаване на автотолерантност и започване автоимунитет. Показано е, че при пациенти с DM 1 е наблюдавано намаляване на нивото на IL-2 в кръвта. Това предполага, че нормалната секрецията на IL-2 е един вид "защита" и "профилактично фактор" от възможно започването на автоимунен процес.

Местоположението на предразположението за CD1-IDDM4 се намира на хромозома 11q13; локус IDDM5 - върху хромозома 6q25; локус IDDM6 - върху хромозома 18q; локус IDDM7 - върху хромозома 2q31-q33; локус IDDM8 - върху хромозомата 6q25-27; локус IDDM9 - върху хромозома 3q21-25; локус IDDM10 - върху хромозомата 10p11.2; локус IDDM11 - върху хромозомата 14q24.3-q31; локус IDDM12 - върху хромозома 2q31; локус IDDM13 - върху хромозома 2q33; локус IDDM15 - в хромозома 6q21 и така наречената активна процесуална DXS106 - върху хромозома XQ. ген локуси участва в чувствителността към диабет, са локализирани на няколко хромозоми, но две от тях - 6 (локуси IDDM1, IDDM5, IDDM8, IDDM15) и втория (IDDM7, IDDM12, IDDM13) са от особен интерес, защото, те идентифицират 7 от 15-те гена, участващи в предразположението към диабет. Но не всички изброени гени имат същия принос за семейната асоциация на предразположеността към диабет. По този начин IDDM1 локусът (HLA гени) представлява само 32%, IDDM2 - 10%; IDDM4 - 2%; IDDM5 - 5%; IDDM6 - 4%; IDDM7 - 5%; IDDM8 - 13%; IDDM9 - 8%, IDDM10 - 14%, DXS106 - 7%. Принос локуси IDDM3, IDDM11, IDDM12, IDDM13, IDDM15 все още не е установена. Така, предразположението към DM 1 се осъществява от голяма група гени.

Безспорно е, че значението на индивидуалните гени в предразположеност към диабет не е окончателна и развитието на механизмите, участващи в предаването на фамилна анамнеза за тип 1, ще се случи "надценяване" на значимост на всеки ген. Това се доказва например от факта, че наскоро J. Fu et al. (1998) изследва значение локус IDDM13, локализиран на хромозома 2q33, предразположени към диабет тип 1 в японското население показа, че алелни маркери (D2S301, D2S143, D2S137), разположен в същата област, са неравни във връзка с мястото IDDM13, Оказа се, че траекторията IDDM13 е в неравновесна поради D2S137, но не D2S301 или D2S143. В тези автори изследваните пациенти честотата на алелите HLA висок риск е значително по-ниска в присъствието на алели D2S137, което дава възможност да се направи предположението, че процесуалната IDDM13 има значителен принос за предразположение към диабет, без да генен локус IDDM1, т.е. HLA гени. Внимателното проучване за проследяване на хромозома 2, с помощта на така наречения мулти-точка анализ (Л. Еспозито и др.) С роднини 960 семейства от 8 различни страни показват, че за кратко част от хромозома 2q31-Q35 добавяне процесуалната IDDM7, IDDM12 и IDDM13 локализиран генни кандидати NRAMP1, IA-2 ген и Il-1 генен клъстер.

По този начин, генетичното предразположение към DM 1 е медиирано от няколко групи гени. Остават ненапълно разбрани механизми, както експресията на определени гени и техните взаимодействия в инициирането и поддържането на активност за дълъг процес време, насочени към унищожаване на В-клетки и по-нататъшното развитие на инсулинова недостатъчност.
Проведените проучвания потвърждават мултифакторната етиология на диабета и значителна роля на външните фактори за развитието на диабет. Генетично предразположение е важно за развитието на нарушен глюкозен толеранс, докато в развитието на Сб водеща роля принадлежи на външните фактори, които на фона на генетична предразположеност, отговорен за развитието на клинично явен диабет.
Диабет тип 2 - хетерогенна заболяване, което се характеризира с комплексни метаболитни нарушения, но характерните особености на тази болест са инсулинова резистентност и недостатъчност на различна тежест б-клетъчната функция. Понастоящем само тези случаи на диабет се считат за диабет, в патогенезата, в която участват няколко гени. SD тече към клиничната диабет тип 2, и които в по-ранни класификации СЗО (1980, 1985) се включват в LED група 2, но патогенезата на която е в състояние да установи в последните години, в резултат на нарушаване на определени гени (MODY и др. Видове) ; в съответствие с новата класификация (ADA, 1997; WHO, 1998), няма да бъдат разглеждани тези гени в отделна група в настоящия доклад.

Молекулно основа на патогенезата на диабет тип 2 не са напълно изяснени. Наследството на DM 2 е полигенно. Въпреки това, все още няма консенсус за кои от тези фактори (инсулинова резистентност или дефектен функция В-клетки) е основна. се Хипергликемия може да бъде причина за двете инсулинова резистентност и недостатъчност б-клетъчната функция. Научни изследвания, включително на населението, се предполага, че инсулиновата резистентност най-вероятно е основен.. По този начин, S. Lillioja и сътр, в проспективно проучване на Pima индианци показа, че инсулинова резистентност са открити много преди развитието на нарушен глюкозен толеранс; разпространението на диабета при тази популация е най-високата от всички изследвани етнически групи в световен мащаб.. Според KM Flegal и др, разпространение на диабета в САЩ варира значително в отделните етнически групи, и е сред Europeoids 5% сред афро-американците - 10%, кубински - 16%, мексикански американци - 24%, пуерторикански - 26%, в Индийския Pima - 35%, а във възрастовата група 55-64 години - до 70%. Тези данни несъмнено показват значително влияние на генетични фактори при диабет последователност 2 и показват полигенен естеството на такива предразположение.

Външни или позволяващи фактори в патогенезата на диабет тип 2 също са многобройни, и някои от тези фактори може да бъде затлъстяване, особено централната или коремна тип затлъстяване, както и възрастта, физическа активност, бременност, и други. При пациенти, страдащи от затлъстяване, загуба на тегло намалява първоначалната концентрация на глюкоза и инсулин в отговор на приема на храна. Познати пациенти до прекомерно хранене отново придружени от хипергликемия и хиперинсулинемия на гладно, както и влошаване на инсулинова секреция в отговор на приема на храна. Хиперинсулинемията е един от най-ранните признаци на затлъстяване най-ранните етапи на диабет, дори когато няма промяна в метаболизма на въглехидратите. Проучванията показват, H.Beck-Nielsen и L.C. Groop, хиперинсулинемия с prediabeticheskom състояние е необходимо компенсаторна отговор на организма към метаболитния инсулинова резистентност, което е вследствие на преяждане и затлъстяване. Това се подкрепя от работата С Chen и др., Които в инсулин-резистентни спонтанно хипертензивни плъхове показват увеличена експресия на гени GLUT-2 и глюкокиназа, което обяснява по-нормални нива на глюкоза в кръвта в присъствието на хиперинсулинемия в тези животни. Намаляването на функционалната активност на В-клетки в присъствието на затлъстяване за дълго време води до нарушен глюкозен метаболизъм и развитие на диабет. Не е изключено, че в механизмите на нарушения и генетични фактори са включени. Чрез изучаване секрецията и действието на инсулина, както и степента на чернодробна глюкоза в идентични близнаци несходни за диабет тип 2, A. Vaag др.. показват, че липсата на инсулиновата секреция развива няколко години преди развитието на хипергликемия при пациенти генетично предразположени към диабет. Това подкрепя факта, че наличието на генетично предразположение към диабет и затлъстяване с присъствието на В-клетки могат да не за дълго време за адекватно секретират достатъчно количество инсулин, за да се компенсират инсулиновата резистентност.

През последните години, нови данни и патогенезата на диабет 2. Връзката на инсулинова резистентност и недостатъчност на В-клетки в патогенезата на диабет тип 2 е различно в отделните групи, и по-специално пациенти с единичен население. Не е ясно коя от тези две дефекти е основен. Така че, пима инсулинова резистентност предхожда диабет 2. роднини на I роднини на пациенти с диабет тип 2 по време на периода, когато изследването е наличен в по-нормален глюкозен толеранс, показа намаляване на инсулиновата чувствителност в мускулите в присъствието на значителен хиперинсулинемия. В същото време, на пациентите Сб 2, с нормално или леко намалява телесното тегло в ранните етапи на болестта, се случва insulinopeniya.
Причините за инсулинова резистентност при захарен диабет са хетерогенни. В развитието на инсулиновата резистентност, два компонента са ясно проследени: генетични (наследствени) и придобити. Роднини с първа степен на родство с нарушена и дори нормална поносимост към глюкоза имат изразена инсулинова резистентност в сравнение с тази на контролната група. При монозиготни близнаци с CD 2, инсулиновата резистентност също е по-изразена, отколкото при близнаците без диабет. Придобитият компонент на инсулиновата резистентност се проявява вече по време на проявата на диабет. Доказано е, че наличието на умерено инсулин в роднини на I степен на родство, като се поддържа нормален глюкозен толеранс се усложнява в нарушение на тяхното въглехидратния метаболизъм. Подобни данни са получени по време на проучвания при монозиготни близнаци.

Механизмите на развитие на инсулинова резистентност при захарен диабет също са хетерогенни. Клинични и експериментални проучвания установяват, че една от причините за инсулиновата резистентност в по-изразена степен е глюкозната токсичност (продължителна хипергликемия). Глюкотоксичността насърчава десенсибилизирането на В-клетките, което се проявява чрез влошаване на секреторната им активност.
Някои аминокиселини, по-специално глутамин, значително повлияват действието на инсулина, модулирайки приема на глюкоза; в тези случаи десенсибилизирането е следствие от образуването на продукти за обмен на хексозамин (хексозамин шунт). Глутамин и фруктоза 6-фосфат аминотрансфераза, необходима за превръщането на фруктоза-6-фосфат в глюкозамин-6-фосфат и за нормалното функциониране на шънта. Свободните мастни киселини имат инхибиращ ефект върху окисляването на глюкозата (цикъл на Randle) и участват в поддържането и повишаването на инсулиновата резистентност.
Причината за инсулинова резистентност може да бъде мутация на гена на инсулиновия рецептор. Съгласно S.I. Taylor and D.E. Moller, мутациите на инсулиновия рецептор трябва да бъдат разделени на 5 класа: 1) мутации, водещи до намаляване на скоростта на рецепторна биосинтеза; 2) мутации, които увреждат вътреклетъчния транспорт и пост-транслационната обработка; 3) мутации, водещи до дефекти в инсулиновото свързване; 4) мутации, придружени от намаляване на рецепторната тирозин киназна активност и 5) мутации, ускоряващи разграждането на инсулиновия рецептор.

За клас I мутации са "безсмислени" мутация на кодон 897, кодон ген 672 инсулин рецептор, придружено от значително намаляване на нивата на инсулин рецепторната мРНК. Това показва, повече от 30 точкови мутации в гена на инсулиновия рецептор, включително тези, свързани с клас II и определени в различни форми на диабет, включително диабет тип 2, придружени от инсулинова резистентност. Няколко мутантни рецептори се характеризират с дефекти в пост-транслационна модификация. В този случай, тази мутация може да се придружава от: а) дефекта на рецептор транспорт към клетъчната повърхност, б) намаляване на афинитета на рецептора или в) не влияе на функционалната активност на рецептора. Сред III мутации клас описани забележка 2 инсулиновия рецептор мутации, свързани с намалена способност за свързване на рецептори за инсулин (намаляване на афинитет) и мутацията води до повишаване на афинитета на инсулиновия рецептор. Клас IV, са: а) мутации subediitsy б-рецептора, което води до намаляване на инсулин-стимулирано рецепторна тирозин киназа (заличаване на екзони 17-22, кодон мутация 1109 yukstamembrannogo мутация домейн, мутации в което рязко намалява IRS-1 фосфорилиране на субстрата или на киназа-1 и insulinretseptorny и т.н.).; б) извънклетъчен домен мутации също soprovozhdayuschiecya инхибиране на тирозин киназна активност; в) kinazodefitsitnye мутации, свързани с намалена ендоцитоза insulinretseptorny комплекс и нарушена регулация обратна връзка "надолу регулиране"; ж) kinazodefitsitnye мутации, водещи до резистентност към инсулин; glyutamina460 мутация (GLU460) принадлежи към клас V мутации, са придружени от ускореното разграждане на инсулиновия рецептор.

Бяха получени допълнителни експериментални данни, които дават възможност да се изяснят механизмите на инсулинова резистентност.
Y. Terauchi et al. мишки получи съответствие с модела на тип 2, който липсва генът NRI-1, което е съпроводено с инсулинова резистентност, и глюкокиназа ген, който се проявява намаляване секрецията на инсулин. Такъв двоен дефект води до развитие на диабет, който се характеризира с основна хиперинсулинемия и намаление на инсулиновата секреция в отговор на натоварването с глюкоза. Животните с този генотип на SIR-1 имат хиперплазия на b-клетките и признаци на диференциране на не-ендокринни клетки в b-клетки. Тези промени отразяват компенсаторна хиперинсулинемия индуцирана инсулинова резистентност, което до известна степен отразява срещащи се в тип 2 в човешки взаимоотношения между инсулинова резистентност и хиперинсулинемия.
Тълкувайки тези резултати от изследването, А. В. Jenkins и L.H. Storlien вярваме, че дисфункция NRI-1 при животни води до блокиране на инсулин сигналната трансдукция на биологичното, което от своя страна е причина за хиперинсулинемия и В-клетъчна хиперплазия.
Както е известно, понижаване на кръвната захар действие на инсулин, поради активиране на синтеза на гликоген в черния дроб и скелетната мускулатура. Мускулната гликоген синтаза е ключов ензим на неоксидантен обмен на глюкоза. Нарушаването на ензимната активност се съпровожда от намаляване на биологичната активност на инсулиновата и инсулинова резистентност. Множество дефекти на гликоген синтаза активност водят до намаляване на синтеза на гликоген при пациенти с тип 2 (A.W. Thorburm и др.). Наличие на инсулинова резистентност може да бъде следствие от генни мутации рецептор на инсулин генни мутации хексокиназа тип 2 ген NRI-1 генни и регулаторната субединица на протеин фосфатаза от тип 1 (Y. Н. Chen и др.).

Гликоген синтаза в човешки тип 1 се състои от 737 аминокиселинни остатъци и присъствието на метионин в позиция 416 са установени в четири вида бозайници, това показва значението на тази аминокиселина в запазване на биологичното действие на ензима. М. Orho et al. разкрива мутация на гена гликоген синтаза (G464S), но неговото местоположение е отдалечено на метионин. Друго проучване е проведено за анализ на ген гликоген в 244 пациенти с тип 2 не е с наднормено тегло и контролна група от 181 души в японското население. Проведено от H. Shimomura et al. проучване на аминокиселинната последователност на гена позволи идентифицирането на два нови "безсмислена" мутация: метионин до валин в екзона 10 в позиция 416 (M416V) и пролин за аланин B11 екзон в позиция 442 (R442A). M416V мутацията често се открива при японската популация (13,7% при пациенти с DM 2 и при 9,7% при контролите); разликата е ненадеждна. Въпреки това, индекс на инсулиновата чувствителност е при пациенти с диабет тип 2 с гликоген синтаза ген M416V мутация е значително по-ниска, отколкото при пациенти без диабет споменатата мутация. Това ясно показва, че мутацията M416V в ген за гликоген синтаза е една от причините за инсулинова резистентност при диабет в японската популация.

Активирането на гликоген синтеза в скелетната мускулатура, в отговор на инсулин резултати от инхибиране на киназна активност - 3 едновременното активиране на гликоген синтаза и протеин фосфатаза - 1, като по този начин се променя съотношението между неактивна фосфорилиран състояние на гликоген синтаза и активното дефосфорилиран състояние. Гликоген синтаза киназа-3 е важен регулатор на гликоген синтеза в скелетните мускули, което е представено в човешки изоформи на този протеин: -3 а киназа и гликоген синтаза киназа-Ь.
Gene гликоген синтаза киназа-3a е локализиран на хромозома 19q13.1-q13.2 и гена на гликоген синтаза киназа-3b на хромозома 3q13.3-Q21 (L. Hansen и др.) И естествено matutsiya гени, контролиращи синтеза на 3-киназа, Той ще бъде придружен от инсулинова резистентност, хиперинсулинемия и нарушена синтеза на гликоген. Заедно с намаляване на активност на гликоген синтаза в тип 2 разкрива нормално съдържание ензим и намалява тРНК експресия в скелетните мускули гликоген синтаза. В културата на мускулни клетки в скелетните мускули на пациенти с тип 2 (R.R. Хенри и др.) И в първични миобласти култури, взети от инсулин-резистентни индивиди, но без диабет (B.D.Thompson и др.), Показва намаляване на гликоген синтаза активност.
Така, инсулинова резистентност и свързаната компенсаторна хиперинсулинемия при пациенти с диабет тип 2 могат да се дължат на намалена активност на киназата или 3a- 3б-гликоген синтаза и гликоген синтаза директно или протеин фосфатаза от тип 1.

Мастната тъкан изпълнява не само функцията на енергийно отлагане, но и мястото на образуване на няколко хормона (лептин, простагландини), включително фактор, който потиска действието на инсулина. Такова вещество е а-фактор на туморната некроза (a-TNF), повишената експресия на гена, която се получава при затлъстяване както в мастната тъкан, така и в мускулите. Инсулиновата резистентност се придружава от повишаване на експресията на мастната тъкан на TNFa в мастната тъкан. Неутрализирането на a-TNF води до подобряване на действието на инсулина в скелетните мускули и мастната тъкан, докато в черния дроб този ефект не се наблюдава.
Механизмът на ефекта на а-TNF върху инсулиновата резистентност се медиира по няколко начина. От една страна, той инхибира инсулин-стимулирано фосфорилиране на инсулиновия рецептор субстрат-1 и инсулин рецептор и по-специално неговата В-субединица, която се проявява нарушение хормонално сигнална трансдукция и биологично действие на инсулина. Освен това, TNF-намалява експресията на гена, отговорен за синтеза на GLUT-4, който се придружава от съответното намаляване на иРНК. Изследвания ин виво и ин витро показват, че този ефект е придружен от TNF-поглъщане намаляване на глюкозата в мастната тъкан; този ефект се проявява при дози значително по-ниски, които са необходими за подтискане на експресията на GLUT-4 гена. Трябва да се отбележи, че а-TNF "надолу-регулира" експресията на GLUT-4 ген в мастната тъкан, докато експресията на гена на транспортер на глюкоза в мускул остава почти непокътната, но въпреки това при животни със затлъстяването е налице увеличение на чувствителността към инсулин, което показва, че че ефектът на а-TNF върху глюкозния транспорт се медиира от механизми, разположени в близост до сигналните пътища на инсулиновото действие.
Лептинът. През 1953 г. Г. Кенеди предполага, че мастната тъкан е не само да се спести материал енергия депо и е ендокринни хормони жлеза, които регулират обем и тегло (маса) на тялото. Това е основата за синтез на тези допускания под формата на "lipostaticheskoy" теория за регулиране на мастната тъкан. Само след 40 години на изследвания, проведени с цел да се идентифицира хормон, отделян от мастната тъкан и участва в регулирането на апетита и поддържа телесната мазнина, за да завърши на работната група на служителите на лабораторията начело JMFriedman, който доказа съществуването на ген на затлъстяването (ОВ ген) на, и продуктът този ген се нарича лептин.
Човешкият лептинов ген се локализира на хромозомата 7q31.3 и се състои от 3 екзона и 2 интрона и се кодира с 4.5 kb mRNA. Експресията на лептиновия ген, както се смяташе доскоро, се наблюдава изключително в бяла адипозна тъкан. MRNA на лептина съдържа 167 аминокиселини, включително сигнален пептид, състоящ се от 21 аминокиселинни остатъка. Секретира се в мастната тъкан, лептинът влиза в кръвообращението по пулсиращ начин и най-голямото му съдържание в кръвта се наблюдава през нощта.
Нивото на лептин в кръвния серум на човешкия зародиш се определя от 18-тата седмица на бременността и значително се увеличава след 34-седмична бременност и корелира положително с теглото и индекса на телесната маса. При женските фетуси серумните нива на лептин са значително по-високи, отколкото при мъжките фетуси.

Храненето се придружава от повишаване на секрецията на лептина, а при гладуване, серумното му ниво и експресията на лептиновия ген в мастната тъкан намаляват.
Функцията на лептин е може би е навременен сигнал към централната нервна система за възможен риск от глад и смърт, както и навременното включване на механизми, които пречат на развитието на животозастрашаващи състояния. Всякакъв вид на гладно, последвано от редукция на раждаемост инхибирането на базално метаболизма и отделянето на хормони на щитовидната жлеза, тироксин увеличение превръщане в заден или обратна трийодтиронин, лишени от биологична активност, и умерено активиране на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната система, която осигурява оцеляването на организма. В такива ситуации, има намаляване на секрецията на лептин, което показва, че адаптивният ролята на лептин, т.е. с липса на енергия от неговите секреция намалява и с преяждане и затлъстяване - увеличава.

По този начин, функцията на лептина е да се предотврати развитието на затлъстяване при условия на прекомерен прием на храна в тялото. Намалената секреция на лептин по време на гладуване е сигнал за увеличаване на абсорбцията на енергия. Когато излишък храна въвеждане тялото увеличава енергията от термогенеза активиране на образуване на кафявата мастна тъкан от индуциране на генната експресия, отговорен за синтеза на митохондриални разединяващите протеини 1, 2 и 3 тип.
Основната роля в термогенезата принадлежи на кафявата мастна тъкан. Това не е "хранилище" енергия, като "бяло" мастната тъкан, и е тъкан, в която изгарянето на мазнини, което се причинява от откачване окисление на АДФ до АТФ. Скоростта на термогенезата поддържа постоянна телесна температура, която е необходима за поддържане на метаболитните процеси на нормално ниво. В този смисъл кафявата мазнина играе важна роля за контролиране на телесното тегло и затлъстяването. Ключова роля при поддържането и регулирането на скоростта на термогенезата в кафявата мазнина принадлежи на митохондриалните несвързани протеини от тип 1, 2 и 3.
Изолиращият протеин тип 1 (RB-1) е протонен носител и при активиране причинява дихателна дисоциация от окислително фосфорилиране и насърчава превръщането на енергията в топлина. Изразяването на RB-1 иРНК е значително различно в слабите и затлъстели индивиди. Въпреки това, патофизиологичното значение на RB-1 в развитието на затлъстяването все още не е установено. Кандидатният протеин, отговарящ за термогенезата и евентуално за наднорменото телесно тегло, е отцепващ се протеин тип 2. Намаляването на експресията на RB-2 гена при затлъстели индивиди може да бъде важно в патогенезата на затлъстяването и да покаже възможна мутация на този ген.

Нивото на генната експресия на RB-2 и RB-3, както и евентуалното им мутация зависи от степента на наднорменото тегло, тъй като тези протеини са важни регулатори на "горелки" мазнини от функционалната активност на които зависи от скоростта на главния обмен и поддържане на нормални тегловни съотношения тялото и мазнините.
Генната експресия на митохондриални RB регулаторни механизми, участващи в контрола на образуването и консумация на енергия :. симпатиковата нервна система, b3-адренергичните рецептори, тироидни хормони, транс-ретиноева киселина, и т.н. чрез експресията на гени на митохондриална RB и лептин са обратни връзки (транс-ретинолова киселина положителен Тя засяга експресията на митохондриална RB тип 1 и негативни за експресия на лептин), което потвърждава тяхната роля в поддържането на енергийната хомеостаза.

По този начин адаптивната роля на лептина е да намали приема на храна и да увеличи образуването на топлина чрез активиране на термогенезата в кафява мастна тъкан, вероятно на други места. Механизмите на активиране на термогенезата включват, преди всичко, индукцията на експресията на гените, отговорни за отделянето на оксидативно фосфорилиране (митохондриални RB 1, 2 и 3 типа). Рецепторът за лептин се клонира при плъхове, мишки и хора; различават 5 изоформи (варианти на сплайсинг на про-mRNA рецептор) рецептор на лептин. Генът на човешкия лептин е локализиран на хромозома 1 и включва 20 екзона. Аминокиселинната последователност на рецептора е установена.
Разрушаването на рецептора на меланокортин-4 (МС-4) при мишки причинява диабет от възрастен тип, хиперинсулинемия и хипергликемия, т.е. развитието на фенотипния синдром, характерен за DM 2 при хора.
Ако човешките генетични компоненти, участващи в развитието на затлъстяването, все още не са установени, 5 "гена на затлъстяване" са идентифицирани при животни: затлъстяване като "agouti", ob, мазнини, db и вана. "Agouti" протеинът е антагонист на мелатонин-стимулиращия хормон рецептор в кожата и МС-4 в хипоталамуса. Доминантните алели на гена "agouti" при мишки причиняват промяна в оцветяването на линията на косата и плейотропния тип затлъстяване. Проучвания върху трансгенни животни с нарушение на гена MC-4 или гена на невропептид Y позволяват J.M. Фридман вярва, че меланокортиновите рецептори също медиират хипоталамусните ефекти на хранителното поведение и поддържат телесното тегло.
Отговорът на намаляването и увеличаването на телесното тегло се осъществява чрез различни механизми. Гладно и загуба на тегло triggiruetsya намаляване нивата на лептин и медиирано от хипоталамуса NPY и затлъстяване triggiruetsya увеличи нивата на лептин и медиирани чрез меланокортин път хипоталамуса рецептор.

T. Goloda et al. cekvenirovali рецептор MC-4 в 40 пациенти със затлъстяване и 10 индивидуален nonobese и открита в позиция 103 в две пациенти със затлъстяване хетерозиготни заместване на валин с изолевцин, които не се придружава от промени в нивата на инсулин и глюкоза в кръвта, и няма разлики в Mass Index тялото и дебелината на кожната гънка.
Друг механизъм на резистентност към инсулин при диабет тип 2, вероятно поради мембранен гликопротеин. Идентифицирани плазмен мембранен гликопротеин 1 (MS 1) с молекулно тегло от 115-135 Ша се отнася до клас II трансмембранни протеини присъстват в повечето клетки. Генът PC-1 се локализира на хромозома 6q22-q23. Протеин PC-1 намалява тирозин киназната активност на инсулиновия рецептор и ефекта на инхибиране на фосфорилирането на рецептора на инсулина не е медиирана хидролиза на АТФ или ADP формация (A. Grupe и др.). RS-1 съдържание се увеличава в мускулната и мастната тъкан в инсулин-резистентни хора, ако те нямат затлъстяване и диабет (L. Frittitta и др.) И нивото на PC-1 има корелация обратен с действието на инсулина. Тези наблюдения показват, че увеличава концентрацията на PC-1, инсулин-резистентни лица, идентифицирани в отсъствието на затлъстяване и диабет, подкрепят твърдението, че основната си значение в патогенезата на инсулинова резистентност. Възможно е PC-1 да е основният фактор, който причинява инсулинова резистентност. Механизмът на действие на PC-1 се оставя 2 възможности: PC-1 рецептор може да бъде комплексиран с инсулин и по този начин инхибира неговата функция или медиират намаляване на биологичната активност на инсулин чрез въздействие върху гликоген синтазна активност.
Задължителен компонент на патогенезата на диабет тип 2 е дисфункция на В-клетки, който се развива в резултат на комбинираните ефекти на токсичност глюкоза, разстройства на секрецията на инсулин и първата фаза; разстройства глицеро-фосфат шунт (загуба на митохондриална глицеро-фосфат дехидрогеназа), разстройства на пулсиращо секрецията на инсулин; намаляване на масата на В-клетките. Разрушаването на гена, кодиращ IRS-1 гена, разположен на хромозома 4q и кодиране за синтез на т.нар FABP-2 свързващ протеин на мастна киселина се случва. Възможно е в патогенезата на тип 2 могат да участват ген, отговорен за синтеза на протеази (progormonalnaya конвертаза 2 и вид 3), която се извършва превръщането на проинсулина в инсулин. Тип 2 ген конвертаза участва в отделянето на С-пептид от верига А е локализиран на хромозома 20r11.2 и, както се съобщава от Н. Yoshida и сътр., А1 алел на този ген интрон 2 се смесват в японското население с диабет тип 2.

Сред другите фактори, влияещи на дисфункция на В-клетки в тип 2, трябва да се отбележи разрушаване на гена, локализиран на хромозома 4q26 и кодира FABP-2 или 2-мастна киселина-свързващ протеин.
Изследване ролята на втория протеин, свързващ мастна киселина, в патогенезата на диабет сред членовете на мексикански-американско семейство в Сан Антонио,, B.D. Mitchell et al. установена връзката между индекса на телесна маса, базално съдържанието на С-пептид, инсулинови нива на гладно и 2 часа след хранене и полиморфизъм FABP2 ген разположени в хромозома 4q28-Q31. FABP2 локус ген е един вид определящ фактор за развитието на инсулинова резистентност, която се наблюдава в мексикански американци и Pima индианско племе. Има доказателства, че мутациите на гликоген синтаза ген мутация, ген точкови мутации b3-адренорецепторен точка на екзон 2 на гена за глюкагон рецептор участва в патогенезата на дисфункция на В-клетки.

През последните години се набляга в патогенезата на затлъстяване и диабет тип 2 даден ген мутация b3-адренергичен рецептор, като катехоламини влияят върху липолизата на висцерална мастна тъкан и по този начин контролират липолизата както и РП.
J Walston et al. локус на гена проучен в индийския племето пима и идентифициран "безсмислени или пропуснати" мутация в резултат на аргинин-64 позиция на първия вътреклетъчен контур на рецептора се замества с триптофан. Честотата на тази мутация при индианците Pima е била 0,31; Мексикански американци - 0,13; Афроамерикански американци - 0,12 и американски американци - 0,08. При хомозиготните индианци за тази мутация възрастта на проявата на диабет, както и базовата метаболитна скорост, са значително по-ниски, отколкото при хетерозиготните носители на този ген.
Странични мутации са наблюдавани при пациенти на финландското население (Е. Widen и др.); при пациенти носители на тази мутация, без DM са значително по-високо съотношение "кръста хип" значително повишени нива на инсулин след глюкозно натоварване, по-горе диастоличното кръвно налягане и по-изразена инсулинова резистентност в сравнение с хора без мутации b3-адреноцептор. По този начин, b3-адренорецепторен мутация в съчетание с инсулинова резистентност, хипертензия, и затлъстяване, които са почти постоянна в тип 2.

От голямо значение в наследството на предразположение към диабет тип 2 е на 11 хромозома където ген локализиран С3 аполипопротеин, Аро -А1, Аро-A4 мускулна гликоген фосфорилаза, сулфонилурея рецептор, атаксия телангиектазия. Като S.C. Elbein et al. при лица kavkazoidnoy население от Северна Европа два локуса на хромозома 11 D11S901i D11S935, най-вероятно, са локуси участва в наследството на чувствителност към диабет. гени кандидати за диабет тип 2 са над 20 гени, най-важните от които (. J. Rumberger и др) са: лептин ген и неговия рецептор kinazoaktivirovannoy AMP протеин киназа, хексокиназа II, пируват, глутамин-фруктоза-6-фосфат аминотрансфераза адреноцептор а-2 а, а-2Ь, а-2с, b3, чернодробна митохондриална карнитинпалмитоилтрансфераза, I, Ras свързани с диабет (RAD), панкреатичен полипептид Y, NPY рецептор фенилетаноламин N-метилтрансфераза, АТР-цитрат лиаза, киназа-4 -piruvatdegidrogenazy, островна регенериране протеин, г lyukozo-6-фосфатаза, така наречената "агути протеин, включващ", както и инсулиновия ген, генът на инсулиновия рецептор, IRS-1 гена и IRS-2, глюкокиназа ген, гени чернодробно ядрения фактор и митохондриална ДНК. Естествено е да се предположи, че отговорен за синтеза на гликоген гена, могат да бъдат включени в наследството на чувствителност към диабет 2. Изследвания V. Гамбино и сътр. за изследване на генната полиморфизъм на хромозома 12 (амилин ген, чернодробна гликоген синтетаза ген) показва, че тези гени не са включени в наследство на предразположение към диабет тип 2.

Инсулин рецептор субстрат (NRI или IRS), която е семейство от протеини (1-4 NRI или IRS 1-4), са "приближава" цитоплазмени протеини, които играят ключова роля в сигналната трансдукция, хормонални в клетките.
NRI tirozinfosforiliruyuschih структура се състои от няколко части, които под въздействието на инсулин, IGF-1, фосфорилиране на някои тирозинови цитокини настъпва - този първоначален етап на свързване на предаване на биологичното действие на тези хормони. Различните ИЙЛ имат свои специфични функции. Най-добре характеризираните са SIR-1 и SIR-2. Показано е, че РПИ-1 - (. Е. Araki, и др) дефицитни мишки, въпреки нормалното съдържание NRI-2, при раждането имат 50-60% изостаналост и разстройства на въглехидратния метаболизъм, причинени от инсулинова резистентност и IGF-1 растеж,
NRI-1 гена в хора е локализиран на хромозома 2q35-q36.1 (M.Stoffel и др.) И е представен като insulinchuvstvitelnyh и в прицелните тъкани, които са чувствителни към IGF-1, и е един от кандидат гените, участващи предразположени към диабет 2. К. Almind и сътр., изучаване генен полиморфизъм NRI-1 в тип 2 в популация идентифицирани заместване датски аминокиселина при кодон 972 (глицин в аргинин) и кодон 513 (аланин на пролин), които са значително по- са били открити при пациенти с диабет, отколкото в контролната група. Въпреки това, пациентите с полиморфизъм идентифицирани NRI-1 в степента на тежест на инсулинова резистентност, не се различават от пациенти с диабет, при които няма промени в генната NRI-1. Въпреки това, хетерозиготен полиморфизъм при кодон 972 има значително по-ниска базално soderzhanieIRI и С-пептид, който се оставя да се предположи, възможната роля на този локус в наследството на предразположение към диабет тип 2.

ген Нарушение NRI-2 е причина за диабет в експериментални мишки (DJ Withers и сътр., 1998), ако те имат изразен инсулинова резистентност в скелетната мускулатура и черния дроб, което се комбинира с gipoinsulinemiey и недостатъчност В-клетки (BE Lavan и др.), NRI-2 ген е локализиран на хромозома 13q34 и според D. Bernal и др., Не съдържа полиморфна микросателита, които могат да бъдат използвани като маркери по време на молекулно генетичен анализ.
K.Kalidas et al. Ние изследвахме възможно връзка NRI-2 ген мутация с присъствие Сб 2 еврейски произход семейства. Внимателното изследване се подлага на площ в близост до NRI-2 гена, и по-специално, три микросателитния маркер: D13S286; D13S1265 и D13S285. Генотипизирани в 200 членове на семейството на 150 семейства, в които поне един от другите два относителна страдащи от диабет, авторите показват, че най-вероятно NRI-2 гена не участва в наследство на предразположение към диабет 2. Освен това, К. Almind и сътр. учи генен полиморфизъм SIR-4 в 83 пациенти с диабет тип 2 (също асоциативни проучвания са проведени при 324 пациенти с диабет тип 2 и 267 контролни лица с нормална глюкозна толерантност) и са показали, че при някои пациенти (населението caucasoids датчани) идентифицирани 5 сайтове полиморфни аминокиселинни (кодон 34, 411, 584, 883 и 879). индекс инсулин чувствителност при млади здрави индивиди, носители на ген полиморфизъм SIR-4, не се различава от това на отделните носители на "див" или природен ген SIR-4. Също така е показано, че SIR-4 генът е локализиран на Х хромозомата. Авторите смятат, че аминокиселина полиморфизъм SIR-4 при здрави млади хора, които не са съвместими с всеки тип 2 диабет или инсулинова резистентност.

По този начин, молекулярно-генетични изследвания през последните години са установили ролята на специфични гени в наследството на податливост на тип 1 и 2. Резултатите от тези изследвания позволяват оптимистично разгледа възможността за създаване на генетични механизми, които контролират наследството на диабет и неговите усложнения.

Още Статии За Диабет

Виното принадлежи към категорията напитки, съдържащи алкохол, без които не може да се случи никакво важно събитие.

Нормализирайте състоянието на захарен диабет, ако напълно преразгледате поведението и менюто за хранене. Важно е да спрете да ядете храни, които могат да доведат до повишаване на захарта.

Човешкото тяло е продуктивно при нормално ниво на глюкоза в кръвта. Нарушаването на гликемията на гладно е преддиабетично състояние с възможност за преминаване на тази патология в захарен диабет.

Видове Диабет

Популярни Категории

Кръвната Захар